生物发育与进化中的模块化现象

生物发育与进化中的模块化现象

Modularity in development and evolution

历史回顾及模块化概念的提出

生物体是怎样从受精卵发育为成熟的个体的？它们为什么具有特殊的形态结构？生物为什么可以进化？这些问题是生物学中最基础的问题，也是进化发育生物学试图回答的问题。在进化发育生物学产生之前，发育生物学和进化生物学也都分别试图以各自的方式解答这些问题。

20世纪60年代以来，发育生物学在继承遗传学研究成果的基础上得到了发展。发育生物学家不仅研究基因突变对表型的影响，而且将研究深入到基因产物通过什么途径影响表型。例如，过去人们只知道果蝇中的bicoid基因影响胚胎前-后轴的确立，现在人们则了解到，bicoid基因具有母源效应，由母体滋养细胞转录的bicoid mRNA转运到卵的前部，在早期胚胎发育中翻译成蛋白质，Bicoid蛋白在合胞体中形成浓度梯度，不同浓度的Bicoid蛋白激活或抑制不同靶基因（如hunchback）的表达，这些靶基因又各自调控其下游基因，最终完成体轴的建立。人们认识到基因型和表型的联系并不都像Beadle和Tatum所了解到的那样简单，“一基因一酶(one gene-one enzyme)”的假说，在发育生物学的时代，已经常常不能适用了。在过去对生物发育机制的研究是在黑箱中进行的，从基因型到表型的链条，只有首尾两环被捕捉到了，可是在中间的若干环节，还隐藏着更大更吸引人的秘密。长期以来遗传学家常用的研究手段是“突变-表型观察”（直到今天也仍然如此，因为即使是果蝇这样背景清楚的模式生物，也还有大量基因的基本功能从未被研究过），今天人们开始把更多的注意力转向突变和表型之间的环节，寻找各个“基因型-表型”的链条之间的联系，以及不同物种间的这些链条的演化途径。

进化生物学家则选择了另一条发展途径。进化生物学家从表型的演化着手，研究不同物种的特殊表型是在自然选择中被保留下来的，它们的适应意义何在。但是表型的进化最终是由基因型的改变引起的；在缺乏基因型如何决定或影响表型的知识的情况下，进化生物学家很难解释某种基因突变如何在种群中扩散并引起表型的适应性变化的。更抽象一点来说，就是为什么某种生物会选择这条演化途径，而非另一条。现在人们认为除了自然选择的压力以外，还有其它因素的作用。这种认识最初来源于一种感觉，一些应该可以存在的表型，为什么实际上从未存在过？像八条腿的昆虫，六指/趾的脊椎动物，为什么在化石和现存物种中都没有找到？在生物圈繁荣景象的背后，人们发现，似乎有一种力量在制约（constrain）着生物进化的方向；生物强大的变异能不是理所当然地存在的。

由此提出了“发育制约（developmental constraint）”的概念。例如，猫科动物都有长的犬齿，但有趣的是不同种属的长犬齿实际上是独立发生的。因此哺乳动物牙齿的发育

机制中，潜藏着可以使犬齿增长的因素，而其它牙齿可能不具备增长的能力。此外，脊椎动物附肢发生变异的方式实际上非常有限，像中指比两侧的指都要短的变异从未见到过，虽然很多时候似乎很难想象这种变异有什么选择上的劣势；再如，如果在一定环境下较长的附肢有选择优势，肱骨会延长，但从未见到过由两块小肱骨串联形成长肱骨这种表型，脊椎动物附肢的分节从鱼到人都是固定的，无一例外。但是换一个角度去想，我们也可以这样解释这一现象：并非发育机制限制了变异产生，而是发育机制所能提供的变异类型为表型的变化提供了材料。或者说，发育机制本身具有变异的趋势，生物才因此具备了进化能力（evolvability）。这种进化能力才是生物表型进化的关键。

模块性（modularity）概念的提出，为解释这种由发育机制提供的进化能力提供了一个方向。和许多重要的生物学中的概念一样，最早的模块性概念也是基于一种直觉。由于生物体是一个非常复杂的体系，在对它进行研究的时候人们倾向于只对研究对象进行一种处理，而尽量使其它条件保持一致，发现对其干扰的结果往往是仅有少数密切联系的代谢过程或表型受到影响。这些代谢过程和表型与身体其他部分的结构和功能是相对独立的。这种经验的积累促成了模块性概念的提出。生物体可以在结构或功能上划分成小的单元，它们在发育中相对独立地发生，并且在进化中相对独立地发生变异和接受自然选择的作用，这就是模块（module）的概念。

模块可以在不同的水平上划分。从分子水平，细胞水平，到形态学的水平，都有模块性存在。从不同的角度对生物体进行考察，也可划分不同类型的模块，包括结构上的模块（structural module）、发育上的模块（developmental module）和生理上的模块（phycological module）。但是在这里我不打算仔细区分各种类型的模块，因为无论以何种方式划分的模块，它们所共有的模块性特征是一致的，而且更为重要。下面我将详细讨论模块的几个重要特征，以及它们对发育与进化的意义，特别是模块性与进化能力之间的关系。

模块性的特征之一：不同模块有其相对独立的基因调控网络和表观遗传修饰

在基因水平以上的模块都含有一些特征性的基因，即这些基因只在这个模块中表达并起作用。尽管部分基因具有多效性（pleiotropy），也就是说，一个基因可以在多个模块中表达，发挥相似或不同的功能，但是总的来说，一个模块中表达的基因，以及这些基因组成的调控网络和它们的表观遗传修饰，都是特征性的。换言之，模块性对基因的多效性有一定限制；基因在模块内表现出多效性的可能性远远高于在模块之间表现出多效性。

一个典型的例子来自对Hox基因表达调控的研究。Hox基因是在整个后生动物的大类群众普遍存在的一个保守的基因家族。对果蝇和小鼠Hox基因的功能研究表明，Hox基因对控制胚胎在前-后体轴上分化以及器官系统的奠定有重要作用。在小鼠中的研究表明，发育中沿体轴出现的神经管的分化和神经嵴的形成与Hox基因的顺序表达有密切关系，在躯体中胚层中也存在于神经系统类似的表达图案，不同Hox基因表达区域的界限按体节划分。有人提

出这样一个Hox基因的工作模型：同一Hox基因簇中的不同基因组成一组，它们的协同作用对于完成个体前-后轴向上的区域划分是必须的，而处在同一排列位置上的不同Hox基因簇中平行进化同源Hox基因组成另一组，它们负责同一前后位置上的侧向分化。

对果蝇Hox基因的研究也得到类似的结果。果蝇的同源异型复合体包括触角足复合体（antennapedia complex）双胸复合体（bithorax complex）。在体节的特异化方面，触角足复合体中的lab和Dfd作用于头节，Scr主要作用于第一胸节，Antp主要作用于第二胸节，双胸复合体中的Ubx对第三胸节的发育是必须的，abdA和abdB基因决定腹部的分化。不同Hox基因在对应体节的表达直接影响到附肢在正确位置的发生。早在1894年Willian Bateson就发现了果蝇的同源异型突变体（homeotic mutant）。例如Antp基因的一种显性突变使其在头部获得表达，则在应长触须的地方长出足。Antp基因的另一种隐性突变使它在第二胸节不能表达，则在应长出足的地方长出触须。Ubx基因在第三胸节的表达若被抑制，则第三胸节被纳入与第二胸节相同的发育途径，长出第二对翅膀。同源异型突变体的产生正式同源异型基因（homeotic gene）易位表达的结果（这也是同源异型基因名称的由来）。

同源异型基因只能调控特定的靶基因的表达，不仅如此，它们还受特定的上游调节基因的调控。果蝇Hox基因的表达受体节分化基因的控制。在果蝇身体前-后轴上，各种体节分化基因的表达组合控制了不同Hox基因在特定体节中表达。例如，间隙基因hb、Kr的产物抑制abdA、abdB的表达，而一定浓度的Hunchback和Kruppel蛋白可分别活化Ubx基因和Antp基因在胚胎中部的表达。

此外，不同模块在表达的时间上也有特异性。这种特异性也和基因的上下游关系有关。例如在果蝇的胚胎发育中，在头胸腹区域发生分化以后，体节开始形成并分化。从时间上看，间隙基因（gap gene）首先表达，随后调控成对规则基因（pair-rule gene）和体节极化基因（segment polarity gene）的表达；体节形成后Hox基因开始在特定区域表达，然后进一步激活特定的执行基因（realisator gene），诱导组织器官原基（poimorda）的形成。

模块性的特征之二：各模块执行相对独立的功能

模块性使得生物体各部分之间的联系可能不那么紧密，即模块具可分离（dissociation）的特征。各模块可半自主地执行功能，也可在进化中独立地发生变异而不影响其它部分的形态和功能。Wagner（1996）指出模块之间的基因多效性受到抑制是造成模块间功能上相对独立的主要原因。

对于果蝇眼发育的研究表明，一个眼发育的关键基因eyeless的易位表达，可以诱导果蝇在身体其它部位，包括翅、足和触须上长出眼的结构。这种异位的眼具有相当完整的眼的结构，包括角膜、色素细胞和感光细胞，有感光反应，除了没有和视神经的联系以外，与正常的果蝇眼几乎没有区别。此外有易位眼产生的那部分肢体的生长也没有受到大

的影响，仍然具有完整的结构。这个例子说明在发育中与眼形成有关的发育模块，和于附肢形成有关的发育模块，两者之间有很高的独立性。正常的在附肢表达的基因不会抑制或干扰眼发育相关基因的表达，反之亦然。此外，eyeless基因处于眼发育模块的控制者的位置，eyeless基因的表达可激活所有下游眼发育基因的表达。这种信号级联放大作用在发育中是很常见的。这也说明基因在模块内部常常存在多效性。

模块性的特征之三：模块在物种之内和物种之间具有高度的保守性

发育生物学的研究表明，在物种的进化过程中，一些模块的内在结构和功能表现出高度的同一性和保守性。Gerhart和Kirschner（1997）总结了至少16种在后生动物中保守的细胞信号转导机制。包括膜电位调节的通用模式，G蛋白调控网络对核心细胞学过程的调节，以及转录水平的基因表达调控模式等等。这些信号调控系统与不同下游信号通路相联系，带来了生物的变异与分化，与生物进化有着密切的联系。这种模块在进化上的保守性与其功能上的相对独立性是相关的。

这种保守性不仅体现在细胞活动调控方面，在形态建成、功能发挥以及代谢和基因表达模式的许多方面也表现出来。细胞学研究表明，细胞骨架成分在细胞形态构建中起主要作用，因此人们曾经猜测，伴随着细胞的分化，骨架蛋白应该会发生显著的变化，但事实并非如此。许多分化细胞的特异结构，如脊椎动物内耳毛细胞的触毛，精子的顶体，小肠上皮细胞的微绒毛，腔肠动物的刺细胞，变形动物的伪足，尽管它们的形态结构很不一样，但它们的基本骨架成分都是相同的线形多聚肌动蛋白（actin），差别是它们通过不同的铰链蛋白的作用形成不同的骨架纤维，而这些特异的铰链蛋白在物种间同样极为近似，在进化上细胞形态的高度多样性实际上主要来自细胞骨架成分聚合方式的差异，而它们的核心构建模式有高度的稳定性和保守性。

核心发育模块在进化上高度保守的另一个例子来自对不同动物光感受机制的研究。果蝇的Eyeless和小鼠的Pax-6是与眼的发育有密切关系的基因转录调节因子。果蝇eyeless 的突变可造成眼部分或全部的缺失，而pax-6可拯救这种突变的表型。此外，脊椎动物的pax-6在果蝇中同样可以诱导易位眼的发生。在线虫中pax-6的同源基因VAB3在头部和感觉器官的发育中发挥重要作用，因此这可能是pax-6更基础和原始的功能，而在高等动物的进化中它的功能被修饰后发展出专一应答光刺激的眼。眼的结构在进化的历史上20多次独立发生，头足纲动物与脊椎动物独立发展出高度发达的眼器官。达尔文曾经把精巧的眼怎样一步步产生视作进化论中的难解之谜，如果了解到pax-6基因在脊椎动物和无脊椎动物中的保守性，眼的发生也就不难理解了。

此外，同一模块也可能在一种生物的发育过程中被反复利用，可能调控相似的细胞生物学过程，也可能发挥完全不同的功能。对节肢动物附肢发育的研究提供了一个很好的例子。节肢动物的体节是重复的结构模块，各体节有独立发生变异的能力。因此，在不同体节上发育的节肢动物的附肢，一方面有着相似的图案建成和形态发生模式，另一方面也有

差异明显的结构和功能。果蝇附肢的发育可分为两个阶段：附肢发生位置的确定和附肢在轴向上的伸长和分化。前一阶段的发育受果蝇体节分化基因的调控，对各附肢的调控模式大致相同，而在后一阶段附肢获得了独立发展的命运，分化出形态、功能上差异显著的各种附肢结构。

果蝇附肢发育早期的图案建成利用了一些确立体轴和体节分化的信号通路。果蝇的体节极化基因engrailed（en）和wingless（wg）分别在每一体节的后半部分和前半部分表达，前一条en表达带与后一条wg表达带的界限界定了体节的分界。在果蝇背-腹轴向上，dpp 基因在背部的特异性表达，抑制了附肢原基在胚胎背侧发育。这样，在每个可能发育出附肢的体节中，在左右两侧对称的部位各有一团细胞获得了发育成附肢原基的命运。这团细胞位于en和wg表达带的交界处，与dpp在胚胎背侧的表达区域相邻。到这一步各附肢的发育还是遵循着同样的命运轨迹的。果蝇的Hox基因并不直接诱导附肢的图案建成，但是可是抑制附肢在某些体节中的发育，果蝇的腹部没有附肢发育就是腹部的Ubx和abdA作用的结果。此外Hox基因还可调节不同体节中发育出的附肢类型——在头部发育出口器和触须，在胸部发育出翅和足。果蝇附肢的原基只有20~25个细胞，随后这团细胞将发育为成虫盘，并在化蛹阶段发育出成体的附肢结构。在附肢形态发生阶段，Hox基因特异的靶基因被激活或抑制，它们将直接诱导特定的附肢形成。例如，Antp基因在第二胸节的表达可抑制salm基因的表达，而salm基因产物对触须发育是必须的，因此Antp突变失活将使得果蝇在第二胸节也长出触须。Distalless（Dll）基因对于足的发育是必须的，它只表达在胸节，在腹部没有表达，这是因为腹部的Ubx和AbdA蛋白与Dll的增强子结合，抑制了它的表达。另外Ubx在不同体节中开始表达的时间不同，所以在腹部的表达可抑制Dll，而在第三胸节的表达不会有这种效果。总的来说，调控果蝇附肢发育的模块在各体节中被反复利用，而这一模块的下游程序在进化过程中得到了不同的修饰和改造，造成了果蝇各附肢在形态和功能上的分化。

发育程序的模块化对进化的意义：模块化促进进化能力的发展

发育生物学的研究引导人们形成了一种新的观念，即生物自身具有一种进化能力（evolvability）。传统认识上的进化模式，即生物进行着孤立的、小规模的可遗传表型突变，又通过环境的选择对其进行渐进积累，由此导致的生物进化，似乎不足以解释高等生物的复杂器官结构的存在。生物的进化能力是有机体的一种内在的发生变异的能力。生物发育机制的一些特征，是的多细胞生物具备了推动进化发生的若干有利条件，使得生物有可能以小的遗传改变，在不影响其基本生存适应性的条件下，获得显著的表型改变和进化。这些特征包括：（1）发育过程中存在的模块化现象，（2）冗余模块或程序在生物体内的积累，以及（3）发育模块具有一定的耐受力和缓冲能力。生物发育的模块化现象是其中最基础的特征。模块化的发育机制允许有机体的一部分开发出新的结构和功能而不破坏其它部分的稳定性。例如，Hox基因自身在进化中非常保守，但在不同生物，以及生物体被不同部分，Hox基因可以与基因组多种成分相互作用，获得多样性的调控网络。因此发育模块也被视为变异发生的基本单元。