第三章药物杂质检测技术资料

一般杂质检查要求： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低
相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一 致。 （2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 （1g不超过±2%，＞1g不超过±1% ）
3. 正确的比色、比浊方法及检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供 试管和对照管各复查二份
2.对照溶液：另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置 50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇 匀，即得对照溶液。
3.比浊：于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液 1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟， 同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比浊。
第三章 药物杂质检查技术
学习目标
1.掌握一般杂质的检查原理、方法及杂质限量计算 2.熟悉特殊杂质的检查方法 3.了解药物杂质检查的意义及药物杂质的来源及分类 4.学会药物中常见一般杂质检查和特殊杂质检查的操作
导学情景
情景描述： 一天，小娟发现阿司匹林长毛了，小娟轻轻一抹，毛没
了，正打算把脱了小毛的药片放入瓶里，恰好她表姐进来 了，看到此情景制止了小娟的行为，把长毛的药片装好， 准备交到药店的过期或变质药品回收处。 学前导语：
特点：准确测定杂质的吸收度或旋光度并与规定限量比较， 不需要对照物。
第二节 一般杂质检查
药物中杂质的检查是利用药物与杂质之间性质（包括物 理、化学性质）的不同，选择适当有效的方法进行检查测定。 药典2015年版将一般杂质的检查方法收载于四部通则中，药 典正文中各药品的质量标准不再重复记叙这些方法，而是直 接引用。
药物的纯度ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化学试剂的纯度的区别
前者主要从杂质对用药安全、有效性及药物的稳定性的影 响方面考虑，后者是从杂质可能引起的化学变化对试剂的使用 范围和使用目的的影响来考虑。 1. 药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如 基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色 谱纯、光谱纯。 2. 不能用化学试剂的规格代替药品标准，不能将化学试剂当做药 品直接用于临床治疗。
灵敏度法 是以反应的灵敏度来控制杂质的限量。系指在供试品溶液中 加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。 特点：不需对照品。
例：纯化水中氯化物检查，在50ml中纯化水中加入硝酸5滴，及硝酸银试 液1ml，要求不得发生浑浊。氯化物的限量就是测定条件下不产生氯 化银的浑浊为限。
比较法
方法：取供试品一定量依法检查，测定待检杂质的吸收度或 旋光度等与规定的限量比较，不得更大。
二、药物杂质限量与杂质检查方法 （一）杂质限量
指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之 几（ppm）来表示。
限量检查定义： 不测定杂质的含量，只检查杂质是否超过限量的方法。
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
（二）药物杂质检查方法 1. 对照法 2. 灵敏度法 3. 比较法
例1 对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查：取本品2.0g，加水 100ml，加热溶解后，冷却、过滤、取滤液25ml，依法检 查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（1ml相当于100µg的硫酸根 ）制成的对照液比较、浊度不得更大。求硫酸盐的限量 为多少？
• 例2 丙磺舒中检查重金属：取丙磺舒1.0g，依法检查，重金属不得 超过百万分之十，应取标准铅液多少ml？（每ml相当于10µg的pb）
（一）药物中杂质的来源 1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具 所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等
易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构：
醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
（二）药物中杂质的分类 1.按杂质的产生和分布特点分类 （1）一般杂质 自然界中分布广泛容易引入的杂质 氯化物 硫酸盐 水分 重金属等 （2）特殊杂质 特定药物中产生，如阿司匹林中水杨酸 硫酸阿托品中莨 菪碱。 2.按杂质作用特点分类 （1） 信号杂质 （2） 有害杂质 3.按杂质结构特点分类 分为无机杂质和有机杂质
一、氯化物检查法
一）检查原理（对照法） 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，生产
氯化银白色浑浊，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生 成氯化银浑浊比较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。
二）操作方法（药典附录）
1.供试液：除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品， 加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性 ），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液 。
例3 检查氯化钠中砷盐，规定取标准砷液2.0ml（1ml相当于1ug的As） 制备标准砷斑，要求砷含量不得超过0.00004%。问应取供试品多少克 。
例4 磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.1g，加盐酸溶液使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15分钟，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶 液【取无水吗啡2.0ml，加盐酸使溶解成100ml】5.0ml，用同一方法 制成的对照液比较，不得变深，问限量为多少？
药品在生产、贮存过程中由于各种因素影响，会发生变 质反应，产生多种杂质，这些杂质不仅没有治疗作用，往 往还对人体有害。
第一节 杂质的来源与杂质检查方法
一、杂质的来源及分类 杂质（impurities）是指：
1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的 科学管理的物质
1.对照法
限量检查法 （Limit Test） 方法：取一定量待检查杂质的对照液与一定量供试品液在相
同条件处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含 杂质是否超限。 要求：遵循平行操作原则 特点：不需知道杂质的准确含量
杂质限量计算
杂质限量=杂质的最大允许量/供试品量 杂质限量=标准溶液的浓度X标准溶液的 体积/供试品量 L= CV/S ×100%