三阴性早期乳腺癌治疗进展

0
CMF (n=78)
2 4 6 8 10 12
0 2 4 6 8 10 12
时间 (年)
时间 (年)
10. Cheang MCU, et al. Clin Cancer Res 2012; 18:2402-2412.
RFS (%)
CALGB9344: AC*4 vs AC*4-P*4
乳腺癌
N=1500 •淋巴结阳性 •完成手术 •适合辅助治疗
7. Lehmann BD, et al. J Clin Invest 2011;121: 2750-67.
7种亚型新辅助化疗pCR率不同
BL1 BL2 M IM MSL LAR UNS
pCR 11 0 8 8 3 2 5
非pCR 10 8 18 19 10 18 10
pCR率 0.52 0.00 0.31 0.30 0.23 0.10 0.33
CEF (n=59) CMF (n=51)
2468
10 12
100 80 60 40 20 0 0
Basal like
Luminal A 100
RFS (%)
80
60
40
CEF (n=45) P蒽=环0.7在3TNBC辅助化疗的2疗0 效存在C争E议F (n=68) P=0.66
CMF (n=49)
三阴性早期乳腺癌治疗进展
仅在HCPs要求的场合下使用 仅供医学、药学专业人士参考 资料编号：P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12
声明
本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国 家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。
卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为： – 乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的 转移性乳腺癌。 – 乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐 药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。
662 516
324
94
0
694 538
319 105 0
14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.
FINXX：总生存（5年随访）
% 100
80
60 OS
40
20
0
96.1% 95.3%
目录
• 三阴性乳腺癌的生物学特性 • 三阴性早期乳腺癌的化疗药物
– 早期TNBC目前化疗药物 – 使早期TNBC进一步获益的探索 • 三阴性乳腺癌的靶向治疗
NCCN指南对早期TNBC治疗建议
激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐
– pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶2mm)的患者： 肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗 肿瘤0.6-1.0cm，考虑化疗 肿瘤>1cm，应行辅助化疗 (1类证据)
目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型•推A荐C具→体T 的化疗方案
• EC（表柔比星/环磷酰胺）
• FEC/CEF →T
• FAC →T
• TAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）
NCCN Guidelines for Breast Cancer. Version 3. 2013
MA 5: CEF vs CMF
10
androgen, estrogen, glutathione, tyrosine 等
比卡鲁胺
UBLN1C, Ba1s1al-lik—e 1; BL2, Basal-like 2;IM, Im—munomodulatory; M,
Mesenchymal; MSL, Mesenchymal stem-like; LAR, Luminal Androgen Receptor ； UNC： Unstable
IM
20
免疫应答通路相关基因， 如CTLA4、IL12、APC等
病人来源TIL CD8+细胞 免疫治疗
M
20
EMT相关基因，IGF、 mTOR、ECM、Rho等
PI3K/mTOR抑制剂双靶
MSL 9
EMT相关基因，ERK、 low-claudin
PI3K/mTOR抑制剂双靶， dasatinib
LAR
T-CEF 随
RT AI/他莫昔芬 5年 (ER+)
03
6
9 12 15
机
TX-CEX
周
RT AI/他莫昔芬 5年 (ER+)
T80 C600
E75 F600
主要研究终点: RFS
X900 (450mg bid 次要研究终点: OS
d1-14, q3w)
，安全性
14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.
1.0
0.8
FEC-P (n=74)
0.6
0.4
FEC (n=35)
0.2 P=0.015
0.0
0
30 时间 (月6)0
90
LUMINAL A
DFS (%)
1.0
0.8
FEC-P (n=44)
0.6
FEC (n=42)
0.4
0.2 P=0.449
0.0
0
30
60
90
时间 (月)
LUMINAL B
DFS (%)
无病生存概率 (%)
100
HER2-/ER-
80
60
40
20
P=0.002
0
0
3
6
9
100
HER2+/ER-
80
60
40
20
P=0.001
0
0
3
6
9
时间 (年)
无病生存概率 (%)
100
Baidu Nhomakorabea
HER2-/ER+
AC-P
AC 80
60
40
20
P=0.071
0
12
0
3
6
9
12
无病生存概率 (%)
100
HER2+/ER+
FINXX：无复发生存（5年随访）
% 100
80
60 RF S 40
20
0
92.4% 88.9%
86.6% 84.1%
HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04) P=0.087
TX / CEX T / CEF
0
1
2
3
4
5
6
7年
随访时间
T + CEF 745 727 693 TX + CEX 751 739 717
• 约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basal like 3
1. Parker JS, et al. J Clin Oncol 2009;27:1160-7 2. Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948. 3. Oakman C, et al. The Breast 19 (2010) 312e321
目录
• 三阴性乳腺癌的生物学特性 • 三阴性早期乳腺癌的化疗药物
– 早期TNBC目前化疗药物 – 使早期TNBC进一步获益的探索 • 三阴性乳腺癌的靶向治疗
FINXX：TX-CEX vs T-CEF
淋巴结阳性或 淋巴结阴性且 T˃ 2cm,PRN=1500
分层: -中心 -淋巴结数量 -HER2状态
•淋巴结阳性乳腺癌 •绝经前 N=710
CEF 辅助治疗
R
CMF 辅助治疗
中位随访10年 主要终点：RFS; OS
100 80 60 40 20 0 0
63%
53% CEF P=0.00 CMF 9 2468
52%
45% P=0.00 5 10 12
CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案
9. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005;23:5166–70
HR
TNBC临床特征（1）——复发转移
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05
0.0 0
远处复发相对风险度 (HR)
TNBC
非TNBC
2
4
6
8 10
诊断后时间(年)
早期复发风险较高 复发高峰多出现在诊断后的1-3年间
脑 30% 肺 40% 肝 20%
10% 20% 30%
骨 20%
三阴性乳腺癌(TNBC)的定义
HER2+
Basal Like 1
Luminal B
Luminal A
TNBC
• TNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达 或基因扩增 的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体 人群的10-17%
• 71-90%的TNBC是Basal like, 77%的Basal like是TNBC 3
90
时间 (月)
13. Martin M, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:149-157.
DFS (%)
如何使TNBC患者进一步获益
从上述临床研究结果来看： – 蒽环类药物疗效可能有限 – 紫杉类药物疗效比较明确
尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者 进一步获益？
RFS (%)
MA 5：Basal like 亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异
RFS (%)
100 80 60 40 20 0 0
HER2+ P=0.02
CEF (n=49) CMF (n=56)
2468
10 12
RFS (%)
100 80 60 40 20 0 0
Luminal B P=0.27
髓样癌、腺样囊性癌 等特殊类型
6. Metzger-Filho O, et al. J Clin Oncol. 2012;30:187
TNBC亚型及应用
亚型 %
基因表达特征
治疗意义
BL1 18 细胞周期、增殖、BRCA 标准化疗，PARP，铂类
BL2 12 EGF/NGF/MET/WNT
标准化疗，靶向EGF、 MET等
– 淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗 (1类证 据)
首选的辅助方案：
其他辅助方案：
• 剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺） →紫杉醇，多种方案
• AC（多柔比星/环磷酰胺） • FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）
• TC（多西他赛/环磷酰胺）
• FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺） • CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）
P值 P=0.0437
▪ 同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型 ▪ TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）
7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革
8。Hiroko Masuda, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.
AC*4 辅助治疗
AC*4-P*4 辅助治疗
DFS
含紫杉：64%
不含紫杉：58%
OS
P=0.0023
生存随访 主要终点：DFS
含紫杉：74% 不含紫杉：68% P=0.0064
11. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003;21(6):976-83..
CALGB 9344：AC紫杉醇 (q3w)－ TNBC受益含紫杉方案
80
60
40
20
P=0.058
0
12
0
3
6
9
12
时间 (年)
12. Hayes DF, et al. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506.
无病生存概率 (%)
GEICAM 9906：FEC+紫杉醇周疗 － TNBC从紫杉醇周疗中获益最大
DFS (%)
TNBC
HER2+
40%
TNBC
非TNBC
更多见于年轻女性 容易发生内脏转移
2. Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010;
TNBC临床特征（2）——生存
TNBC Non-TNBC
9 个月
0
5
中位自远处转移至死亡的时间 22个月
10
15
20
25
• 从转移到死亡进展快速 • 术后5年内死亡率较高
1.0
FEC-P (n=153) 1.0
0.8
0.8
FEC-P (n=168)
0.6 0.4
紫杉类特别是剂量密集FE型C方(n案=1在4早9)期TN00B..46C辅助化疗中具有重要价F值EC (n=170)
0.2 P=0.034
0.2 P=0.730
0.0
0.0
0
30时间 (月)60
90
0
30
60
• 贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症
仅在HCPs要求的场合下使用 仅供医学、药学专业人士参考 P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12
目录
• 三阴性乳腺癌的生物学特性 • 三阴性早期乳腺癌的化疗药物
– 早期TNBC目前化疗药物 – 使早期TNBC进一步获益的探索 • 三阴性乳腺癌的靶向治疗
4. Dent R, et al. Clinical Cancer Res 2007 ;13(15 Pt 1):4429-34
TNBC的异质性
BRCA1 突变
免疫应答 相关基因表达
进一步分型？
Basal-like 亚型
TNBC ER-阴性 PR-阴性 HER2-阴性
EGFR阳性 CK5/6阳性
Claudin-low 亚型