生物制药第十一章 手性药物

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对手性化合物的一种对映体有所偏 爱，例如组成多糖和核酸的单糖都为D-构型，而构成蛋白质的20种天然氨基 酸均为L-构型（甘氨酸除外）。对于化学、生物学 、医学和药学的理论和实 践，手性均具有重大的意义。
手性药物
严格地说，手性药物药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
外消旋体和外消旋化
外消旋体(raceme) 也称外消旋物或是指两种对映体的等量混合物，可用（D, L）、 （R, S）或（±）表示。外消旋体也称外消旋物或外消旋混合物。 外消旋化(racemization) 一种对映体转化为两个对映体的等量混合物（即外消旋 体）的过程。如果转化后两个对映体的量不相等，称为部分消旋化。
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹
配而实现的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一 对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显 著的差异，常出现以下几种不同的情况。
一种对映体有药理活性，而另一种无活性或活性很弱 。如左氧氟沙星[S-（-）对映体]的体外抗菌活性是R-（+）-对映体的8～128倍。又如沙丁胺醇和特布他林 是两个支气管扩张药物，它们的R-对映体之药效比S-对映体强80～200倍。
光学活性、光学异构体和光学纯度
光学活性(optical activity) 试验观察到的化合物将单色平面偏振光的平面向观察者 的右边或左边旋转的性质。 光学异构体(optical isomers) 对映体的同义词，现已不常用，因为有一些对映体在 某些偏振光波长下并无光学活性。 光学纯度(optical purity) 根据试验测定的旋光度，计算而得的在两个对映体混合物 中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体纯度来代替。
COOH H3C H OH H CH3 COOH COOH COOH OH HO CH3 H HO CH3 H
(-)-乳酸 图1 乳酸的两个对映体的镜像关系
(+)-乳酸
与手性药物有关的术语
立体异构体、对映异构体和非对映异构体
立体异构体（stereoisomers）是指由于分子中原子在空间上排列方式不同所产生 的异构体，可分为对映异构体和非对映异构体两大类。 对映异构体(enantiomers) 是指分子间互相为不可重合的实物和镜像关系的立体异 构体，常简称为对映体。如（R）-乳酸和（S）-乳酸。 非对映异构体（diastereoisomers）是指分子中具有两个或多个不对称中心，并且 其分子间互相不为实物和镜像关系的立体异构体。例如，D-赤藓糖和D-苏力糖。
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。
手性药物的发展概况
全球手性药物开发与销售
表1 全球手性药物市场销售情况
对映选择性和对映体过量
对映选择性（enatioselectivity）是指一个化学反应所具有的能优先生成（或消耗） 一对对映体中的某一种的特性。 对映体过量（enantiomeric excess，e.e.） 指样品中一个对映体对另一个对映体 的过量，用于描述样品的对映体组成，通常用百分数来表示。 e.e.％＝[(S— R )/(S+ R )] ×100％ 可用手性色谱法、NMR法和旋光法等方法测定样品的对映体过量。
年份 销售额 (亿美元) 增长(%) 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
991 13
1150 16
1233 7
1356 10
第十一章
手性药物
手性药物的基本知识
手性是自然界的基本特征之一
手性（chirality，源于希腊文） 即不对称性，是用于表达化合物分子结构不 对称性的术语。 对映关系及对映体（enantiomer）人的手是不对称的，左手和右手不能相互 叠合，彼此的关系如同实物与镜像，化学上将这种关系称为对映关系。具有对 映关系的两个物体互为对映体。化合物分子中的原子排列是三维的，因而，有 时候在平面上看起来相同的分子结构实际上代表不同的化合物。如乳酸的两种 构型。
两种对映体的药理活性完全相反。如巴比妥类，DMBB [5-(1,3-二甲丁基)-5-乙
基巴比妥]和MPPB [N-甲基-5-丙基-5-苯基巴比妥]，左旋体都具有麻醉活性，但右 旋体却起促惊厥作用。
两种对映体的作用具有互补性。普萘洛尔的S-（－）-对映体的β受体阻断
作用比R-（＋）-强约100倍，而R-对映体对钠通道有抑制作用，两者在治疗 心律失常时有协同作用。故外消旋体用于治疗心律失常的效果比单一对映体 好。
两种对映体具有等同或相近的同一药理活性。如强心药SCH00013的两
种对映体的药理作用相同。
两种对映体中，一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂。如左旋异丙
肾上腺素是β受体激动剂，而右旋异丙肾上腺素则为其竞争性拮抗剂，且 两者与β受体的亲和性相当。
对映体纯手性药物的研制和生产具有十分重要的意义。
沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性
两种对映体具有完全不同的药理活性，都可作为治疗药物。例如右旋丙氧吩是一
种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如 噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。
两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。 一个
典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺 哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种 对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。