肿瘤与血栓

医学科普

恶性肿瘤与血栓

恶性肿瘤与血栓栓塞疾病关系的研究最早见于一个多世纪前，1865年Armand Trousseau报道癌症患者发生血栓是血液系统继发的特殊改变，表现为自发性血管内凝血。1878年Billroth发现在这类血栓中存在肿瘤细胞，从而认为与肿瘤转移有关。在尸检时一半以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据。但并不是所有的恶性肿瘤都伴发血栓，以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现高凝。[1-3]本文就新近关于恶性肿瘤与血栓的研究作一综述以提高对相关的血栓疾病的认识。

一临床表现

许多恶性肿瘤病人在病程中出现血栓性疾病，也有许多病人先出现血栓栓塞，后发现原发肿瘤。原发性深静脉血栓（DVT）25%病人发现肿瘤，而继发性深静脉血栓4%病人为肿瘤患者。故DVT合并肿瘤的机率明显升高。[1]对于年龄大于50岁、多发性静脉血栓、动-静脉血栓、华法令耐药的患者出现血栓栓塞、反复发作的DVT、迁徙性血栓、在表浅静脉或相对不常见的部位出现血栓的病例和凝血机制本身有障碍时出现的栓塞，如抗凝血酶缺乏、蛋白C/S缺乏、对激活的蛋白C抵抗、抗磷脂综合征的患者，尤其应高度怀疑恶性肿瘤的可能。[4]肿瘤病人的血栓病变常有一些特殊的临床表现：

1 静脉血栓/肺栓塞：

据报道静脉血栓在肿瘤病人中的发生率可以达到15%，尸检时更高。下肢深静脉血栓是最常见的栓塞合并症。[5]各种肿瘤中的发生率不同，在胃肠道可产生粘蛋白的腺癌中尤其容易合并。其他易发生血栓栓塞的肿瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、原发性脑肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等。由于肺癌很高的发病率，临床上它是最常见发生血栓栓塞的肿瘤。[3]上肢静脉血栓的发生率也很高，常由于静脉血流的堵塞，如见于巨大肿块或肿大淋巴结的压迫。但很多时候与静脉插管治疗有关。因此选择合适的插管、适当的穿刺部位、静脉输液时使用肝素和糖皮质激素可以减少静脉炎和栓塞的发生。[1]肿瘤病人深静脉血栓的诊断以非侵入性检查作为首选，多普勒超声、B型超声是诊断近端深静脉血栓高度敏感的方法，磁共振扫描也是准确有效的。

肺栓塞（PE）在胸片、心电图、动脉血气的变化是非特异的，肺动脉造影检查很敏感，但有一定的危险，在严重的心肺疾患病人也不适合，因此推荐肺通气和灌注显像。肺通气和灌注不匹配只见于25-40%的PE病人，因此不能因出现肺通气

和灌注不匹配而否认PE的存在。血管造影时70%的近端DVT患者出现PE，说明PE非常多见。如果无创检查PE或DVT都无法明确，则应考虑肺动脉造影检查以明确诊断。[1]

2 肝/门/脾/肠系膜静脉栓塞：

肝静脉血栓（布-加综合征）常见于骨髓增殖性疾病（MPD），特别是真性红细胞增多症（PV）和一些夜间阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者，也可见于肝细胞癌、肾上腺和肾肿瘤等。局部因素如脾大、门脉血流增加、肝脾髓外造血可导致上述静脉栓塞的形成。全身因素特别是血小板功能异常也起重要的作用。

[1]

3 非细菌性栓塞性心内膜炎，弥漫性血管内凝血，小动脉栓塞：

非细菌性栓塞性心内膜炎发生与腺癌产生的粘蛋白有关，能导致急性脏器功能衰竭，如脑、心、肾、脾、骨骼肌等。在肿瘤病人出现栓塞性休克应考虑此合并症的可能。DIC的早期常因多发微血栓而出现脏器功能衰竭。脑或肢体小动脉栓塞多见于MPD，常出现头晕、头痛、TIA、视物不清、肢端缺血坏死、红斑、红肿、红斑性肢痛病等。[1]

4 高粘综合征：

外周血中出现异常蛋白或血液有形成分的异常增加时伴发高粘综合征，可影响脑血流，导致头晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡。见于华氏巨球蛋白血症、骨髓瘤、白血病、PV等。[1]

二实验室检查

90%以上的肿瘤病人出现凝血系统相关实验室检查的异常，远高于临床症状发生的机率。[6]它包括凝血系统和纤溶系统的激活，损伤的内皮细胞，活化的单核细胞、血小板的相应表现。凝血系统异常表现凝血酶原片段1+2（F1+2）、血浆纤维蛋白肽A（FpA）、D-二聚体升高；纤溶系统表现在尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子（uPA）、纤维蛋白降解产物（FDP）、纤维蛋白β1-42和/或15-42、D-二聚体升高、优球蛋白溶解时间延长、纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）增高。化疗期间多见vWF、血栓调节素蛋白（TM）、t-PA、PAI-1升高说明出现内皮的损伤。[7]

高纤维蛋白原血症可见于50-80%的病人，在肿瘤的终末期尤为明显。因为纤维蛋白原转换加快，血浆纤维蛋白原存活时间常缩短。凝血因子如Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ水平升高。凝血时间，全血凝滞度的检测有一定意义。血浆纤维蛋白肽A（FpA）可以敏感地反映凝血活性，肿瘤部位纤维蛋白的形成可使其水平升高，故可反映肿瘤负荷。在晚期肿瘤病人它持续明显增高，提示肿瘤进展、治疗反应差、预后差。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ（TAT）复合物与其意义相同。纤维蛋白溶酶原水平下降，

纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物增加。纤溶酶原-α2-抗纤溶酶原复合物（PAP）可作为肿瘤时纤溶活跃的标志，疾病活动时可达正常范围的50倍以上，化疗后明显下降而至正常水平，对乳腺癌、肺癌的预后估计有帮助。放免方法是敏感特异的检查，可用于上述多种因子的检测。深入的研究还包括血小板功能的检测，如血小板存活时间、聚集功能、血小板因子4水平、活化血小板CD62、CD63的表达。PT、APTT水平对高凝状态的诊断意义不大。[1,7]

目前尚未找到预测血栓发生的标志，特别是对于需手术或化疗的病人，决定其何时开始预防性抗凝治疗将极有帮助。

三发病机理

高凝状态是恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用的结果，引起机体防御血栓形成的功能减低。高凝状态普遍见于恶性肿瘤病人。其引发高凝状态的发病机制是复杂的，涉及多种可变因素的相互作用，打破了促凝与抗凝之间的平衡。肿瘤细胞可以直接激活凝血通路，诱导促凝物质产生，抑制血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的抗凝活性。

Virchow等提出引起高凝状态可分类为：①血流异常，②血液成分的异常，③血管壁的异常。[1,6,7]恶性肿瘤合并这些异常分述如下：

1 血流异常：长期卧床、活动减少或血管被巨大肿块压迫，在肿瘤病人是非常常见的，这些导致静脉血流停滞，缓慢的血流可活化凝血因子、延迟清除凝血因子、内皮缺氧受损而易发生血栓栓塞。[1,2]

2 血液成分的异常：肿瘤细胞膜可表达促凝活性物质，直接引起凝血酶的产生。它可分成两大类即组织因子和癌促凝物质。其它相关促凝物质详见表1。

组织因子（Tissue factor, TF）是跨膜蛋白，在绝大部分肉瘤、腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤以至白血病、淋巴瘤均表达组织因子。它可以作用于Ⅶa和因子Ⅹ的激动剂。腺癌分泌的粘蛋白可以不经过酶的作用而直接使因子Ⅹ变成Ⅹa，所以腺癌发生血栓栓塞很多见。[2]癌促凝物质（Cancer procoagulant, CP）是半胱氨酸蛋白酶，可直接活化Ⅹ因子而不依赖TF/Ⅶ

复合物的催化。它在结肠癌、乳腺

a

癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等的浸出液中被发现。通过ELISA法检测，在大约85%的肿瘤病人中升高。研究发现CP的存在与疾病的活动密切相关。体外用全反式维甲酸（ATRA）诱导早幼粒细胞成熟的过程中发现CP活性同时降低。[1,6,8] Pineo等从粘蛋白中纯化出一种唾液酸可以直接活化因子Ⅹ，将此物质注射给兔引起与DIC一致的血液学异常。这种物质可参与腺癌产生粘液引发血栓栓塞的过程。其他研究提示MHCⅡ类抗原DR也有促凝活性。肿瘤细胞的膜囊泡也为凝血因子的组装提供有利的磷脂表面。一些肿瘤细胞可合成Ⅴ因子或表达Ⅴ因子受体或二者均有，也能表达Ⅹ

的结合部位。[1]肿瘤细胞可分泌多肽、血管通透因

a

子（VPF）、血管内皮生长因子（VEGF）。VPF加强微血管通透性，导致血管外纤