临床研究之真实世界研究

PURE:社区心血管病二级预防药物使用率低
高收入国家 中高收入国家 中低收入国家 低收入国家
70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0%
0.0%
62.0%
66.5%
49.8%
40.0%
24.6% 21.9%
25.4%
30.0%
8.8%
பைடு நூலகம்
10.2%9.7%
11.1% 5.2%
RCT入选患者是经过高度选择的患者，RCT证明有效的 结果在临床实践的患者群中是否适用，需要注册研究 证实
右图是注册研究资料分析： 不论患者年龄、性别、心 肌梗死部位、是否经历了 复苏治疗、是否存在心源 性休克、心衰，急诊PCI 的效果均好于溶栓治疗
J Am Coll Cardiol 2001;37:1827
循证医学证据在临床实践中被忽略
证明有效的治疗措施在临床应用严重不足
急性心肌梗死患者的再灌注治疗 心力衰竭患者应用ACEI类药物 他汀类药物 房颤患者应用华法林
缩小指南和临床实践差距的方法值得探讨
“Humanity’s greatest advances are not in its discoveries – but in how those discoveries are applied ...” Bill Gates, June 7, 2007 Harvard Commencement Address
5
4.9%
4
死亡率
3
7-day 死亡率
2
1.8%
1.9%
1.5%
1
0
PURSUIT1
PRISM-PLUS2
(n = 9,461)
(n = 1,915)
1.The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998 2.The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med 1998 3. The Synergy Study JAMA 2004 CRUSADE cumulative data through 6/30/2006
研究费用不是高不可攀 不因为严格的入选和排除标准，把很多患者排除在外 不受亚组统计效力低的限制 与最好的治疗进行比较，评价新的治疗措施的有效性
观察性研究可产生重要的循证医学证据，只要满足：
观察的终点具有重要的临床价值 观察人群有代表性
注册研究与干预性研究的差别
注册研究中
患者年龄更大 合并疾病更多 病情更严重
N Engl J Med 2002;346:1773.
N Engl J Med 2007;356:1009-19
注册研究vs 干预性研究
CRT显示，对满足 RCT入选标准的冠 心病患者，PCI和 CABG治疗无差别
注册研究Euro Heart Survey发现， 在不适合做试验的 患者，1年生存率 PCI显著优于CABG
J Am Med Assoc 1998;280:605–613.
注册研究的价值
其他
描述不良事件发生的特点、严重程度和发生频率 申请药物或器械新的适应证 支持医疗报销政策的制定 获得市场情报 研究采用干预性研究不符合伦理的问题 按照管理部门的要求进行上市后研究，FDA已经将心 血管注册研究与其不良事件报告数据库链接起来
在临床实践中，<1/3的心力衰竭患 者满足RCT的入选条件 急性心肌梗死患者，1/4年龄>75岁， 而RCT中年龄>75岁者极少
Eur Heart J 2005;26:2706–2713
CRUSADE：临床试验 vs 注册患者
变量
PURSUIT
(n = 9461)
平均年龄
63 ± 11
女性 (%)
17.6% 4.3% 3.3%
抗血小板
β阻断剂
ACEI或ARB
他汀
中低收入国家：中国、哥伦比亚、伊朗
Lancet. 2011; 378: 1231
美国心血管疾病注册研究
PINNACLE
1997年，美国心脏病学会（ACC）
发起的全国性注册研究，目前有超过
2200家医院参与
IMPACT
通过收集临床数据，达到提高医疗质 注册
23.9
36.4
50.0
63.0
76.9
Executive Summary Page
CRUSADE：指南推荐药物应用率
100%
随注册研究进行，指南依从性升高
Q1 Q4
Q8
75%
Q11
50%
31% 33%
25%
21%
16%
46% 48%
36% 30%
47% 50%
34% 30%
0%
Overall 100% Correct
注册研究的价值
医疗质量干预
实施临床路径
基线
6月
反馈
反馈
收集所有 ACS患者
收集所有 ACS患者
12月 反馈
收集所有 ACS患者
18月 反馈
收集所有 ACS患者
24月 反馈
收集所有 ACS患者
注册研究的价值
产生假说 发现治疗和转归间的联系，将来可经RCT证实 80年代中期，观察性研究发现，绝经后女性应用雌 激素降低心血管疾病发病率 于是设计了HERS研究（Heartand Estrogen Efficacy Study），最终证实应用雌激素没有降低 心血管疾病的作用
N Engl J Med 2013;368:1704
案例：Google搜索对流感趋势的预测
利用搜索引擎查询数据追踪流感的流行病学趋势
Nature. 2009 Feb 19;457
“Science tells us what we can do; Guidelines what we should do; Registries what we are actually doing.”
Real world study的价值 产生证据和新知识 促进有效措施的临床应用
11
何谓注册研究
注册研究是在真实世界进行的一种观察 性研究，是对大量有某种共同特征患者 （有特定疾病和/或进行特定治疗），收 集长期的、观察性资料，从而更好地理 解特定疾病的病程、治疗和预后情况。
注册研究
解决方案：进行更可行的临床试验
34
40
29
33
28
30
9
18
20
21
17
19
NEJM 1998;339:436-43 NEJM 2001;345:494-502 JAMA 2004:292:45-54 CRUSADE cumulative through June 30, 2006
CRUSADE：临床试验 vs注册患者
6
住院死亡率
手术开错左右或开错患者达2,700 例，相 当于每天7例
指南建议依从的比例：55% 平均:
1个医疗差错/天/患者 每7个住院患者中，1个不需要住院 每5项实验室检查中，有1项没必要
NCDR医疗质量指标监测及排名
STEMI患者DTB<90分钟指标考核
比例：65.5%；排名：87/389
65.5%
96
% 100
86
90
76
80
71 67 64
70
60
90分钟内比例
75分钟内比例
87.9 91.4
82
72.6
70.4
65.8
50
55.2
58.7
40 44.2
49.8
30
35.7
20 27.3
10
10
0
0
2005 2006 2007 2008 2009 2010
2005 2006 2007 2008 2009 2010
SYNERGY3 (n = 9,975)
CRUSADE (n = 180,842)
注册研究的价值
注册研究随访时间长，可揭示短期临床试验不能发现的 问题
2001年，RCT证明药物支架显著降低再狭窄率，被认为是冠心病 介入治疗革命性的进展
2007年，瑞典注册研究报告，由于晚期血栓发生率高，药物支 架置入后心肌梗死、死亡等不良事件发生率高，引起高度关注
大数据促使新知识的产生
Real world study
首都医科大学附属北京安贞医院 杜昕
医疗费用的增长
医疗花费的差距
医疗差距
心力衰竭患者30天再住院率和死亡率
JAMA 2011;306:1669
医疗差距
医疗中存在问题
“off-label” uses enthusiasm for the newest technology on the part of both doctors and patients
Eur Heart J 2006; 27: 671
适合做试验的患者 不适合做试验的患者
注册研究与干预性研究的差别
注册研究：评价在真实的临床实践中，治疗措 施的effectiveness 干预性研究：评价在控制了环境和混杂因素后， 治疗措施的efficacy
注册研究vs干预性研究
评价循证医学证据在临床中的适用性
注册研究的价值
• 发现在哪些方面，治疗还存在不足 －中国急性冠脉综合征临床路径研究（CPACS）发
现，20%的患者最后诊断与心肌标志物和/或 ECG 结果不 一致
注册研究的价值
约2/3的STEMI患者没有接受再灌注治疗
100% 80% 60% 40% 20% 0% 有导管室
无导管室
无再灌注治疗 急诊PCI 溶栓
36
糖尿病 (%)
23
既往心肌梗死 (%) 32
既往心衰 (%)
11
PCI术后 (%)
13
CABG术后 (%)
12
CURE
(n = 12,562)
63 ± 12 39 23 25 8 18* 18*
SYNERGY CRUSADE
(n = 9975) (n = 180,842)
67 ± 11 69 ± 14
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
August-09 November-09
测量指标/符合条件的患者
三个月后指南推荐药物和检查的使用率明显增高
To Err is Human: Building a Safer Health System
根据美国2006 年的一项调查，每年
Tennessee Medical Social Security data
N Engl J Med 2012;366:1881
Azithromycin did not increased cardiovascular death risk in young and middle-aged adults from data of Danish Civil Registration System
Medication
Acute 100% Correct Medication
Discharge 100% Correct Medication
*In patients without contraindications
Mehta et al, AHA 2005
EurObservational Research Programme (EORP) The new programme of surveys and registries
注册研究与干预性研究的差别
注册研究是观察性研究，记录观察对象的治疗 和转归，而对治疗不做干预；干预性研究中观 察对象的治疗要遵照研究方案，之后收集患者 资料 注册研究是数据驱动的（data driven），干 预性研究是方案驱动的（protocol driven）
真实世界数据促使新知识产生
Azithromycin increased CV mortality FDA’s recommedation for azithromycin
量的目的
ACTION 注册-GWTG
其他计划 中的注册
CathPCI 注册
ICD 注册
CARE 注册
1998….. 2004 2005 2006 2007 2008 beyond
美国直接PCI就诊-球囊扩张时间逐渐缩短
（2005～2010）
min
100 90 80 70 60 50 40 30 20
临床实践缺乏循证医学证据
多数指南的推荐缺乏证据支持
JAMA 2009;25:831
临床实践缺乏循证医学证据
新的治疗措施经过大规模临床试验，证明能 够降低死亡率，改善患者预后，然后再应用 到临床，这是循证医学的基础 我们的临床实践很多没有循证医学证据
最基本的：血肿－冰敷多长时间？ 没有答案 最致命的：急性心肌梗死－ ACC/AHA指南推 荐的治疗措施中，只有13%有充足的证据，即 level A证据－ JAMA 2009;301:831
美国医疗保障与医疗救助中心2005年～2010年统计数据显示，急性ST抬高心 肌梗死直接PCI的D2B时间从97分钟缩短至64分钟，D2B时间符合指南要求控 制在90分钟内的比例从44%提高至92%
Circulation. 2010;124:1038
PINNACLE:按季度评估疾病治疗质量
美国ACC发起首项基于诊室的医疗质量改进项目 基于信息网络的电子病历系统（EHR） 临床决策支持和定期医疗质量评估反馈