组合化学

Chapter ４化合物库的设计组合合成
用20种天然氨基酸合成五肽，组合起来的数量：
二聚体202=400 三聚体203=8000
四聚体204=160,000 五聚体205=3200,000
1、庞大的有机化合物数目：
根据排列组合的基本原理可知：若x为用于构成化合物的单体数目，n为每一化合物中的单体数目，所组成的化合物总数为C ，则C=Xn
在1995年有人估算出有机小分的总数为：10200个
若从上述每一种化合物中取出一个分子相加和，其总质量将是宇宙质量的10128倍。

可见有机化合物的数量如此之大，要合成如此大量的化合物。

——采用组合合成技术。

组合合成技术起源于固相有机合成，但是液相反应同样可用于组合化学。

在组合化学领域，固相有机合成（固相组合合成）处于统治地位，而大家比较熟悉液相有机合成（液相组合合）应用较少
一、固相组合合成策略
要高通量合成大量的化合物，目前固相组合合成主要采取下列两种策略：
平行合成方式、分混合成方式
１、平行合成方式
是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。

每个反应是在独立反应器中进行的，每个反应都同时进行的，即为平行合成方式.
Ａ、茶叶袋库（tea-bag）（最早实现平行合成）
美国人Houghten 把功能基化的聚苯乙烯树脂小球（Merrifield树脂）装在聚丙烯制成的带微孔的小袋（1.5×2cm）“茶叶袋”同时合成大量多肽。

作者在不到一个月的时间合成了248个十三肽，每一个小袋得到一种纯的十三肽，每种肽的产量在10-20mg。

Richard A. Houghten博士现任美国Torrey Pines分子研究所主席。

毕业于加州大学旧金山分校，是国际上著名的组合化学、多肽化学和分子多样性研究专家。

近30年来，发表了近500篇科研论文，有十几篇发表在世界一流期刊（Nature、Science）上。

他是国际上组合化学方法发现新药先导化合物的开拓者和奠基人之一。

曾获得美国化学会授予的国家化学奖。

Ｂ、多针库
澳大利亚公共健康血液实验室的研究人员Geysen于1984年应用功能基化聚乙烯多针同时合成大量多肽。

96个聚乙烯针排列于标准96孔板支座上，每个针的末端键合上反应底物。

每个孔包含活化的氨基酸溶液，针被浸于溶液中以进行肽偶联反应。

每个反应孔将产生不同的肽产物。

这种方法大约能产生0.05-2 mmol的肽.
每只小棒一天可接上一个残基，因此一块多针板一天可进行９６接肽循环。

该实验室在三年内合成了２０万个多肽，找到口蹄疫病毒膜蛋白的抗原决定簇。

C、照相平版（光印库）
将固相合成技术与光敏式印刷术相结合。

所用氨基酸的氮端用6—硝基藜芦氧羰基(NVOC)加以保护，该保护基可以被365nm的紫外光光解切除。

1、首先在一块显微玻璃表面上用3—(氨基丙基)三乙氧基硅烷衍生化，随后用NVOC基团保护自由
氨基。

2、 使用光蒙片使玻璃芯片上的特定区域受光照而被脱保护，随后这些区域内的化学官能团被衍生化。

3、可以采用一系列连续光刻技术蒙片来合成一个特定四联体系列的所有16种单体排列 ２、分混合成方式（Mix-Split ） Ａ、一珠一物法(one bead,one compound)
该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，仅能用于固相反应。

一定数量的载体被分成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反应。

反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。

是分混合成方式的一种通用方法。

该法每一载珠上的产物只能是单一的化合物，这是该法最重要的特点，因此又叫单珠单化合物库。

B 、一珠一物法的重要性 一珠一物法是组合化学的精华及威力所在，是最重要、最高效的组合合成技术。

一珠一物法在1991年Furka 、Lam 和Houghten 发明后，组合合成及化合物库的概念才出现，人们才开始接受组合
化学
C 、一珠一物法的产生
一珠一物法合成方法于1988年由Furka 在布拉格举行的一次生物化学会议上提出。

但是，直到1991年他才正式发表。

同年,Lam 和Houghten 分别在Nature 同一期上发表该法。

1. Furka, A. et al. (1988). Abstr. 14th Int. Congr. Biochem. Prague, Czechoslovakia, 5,47 2. Furka, A. et al. Int. J. Peptide Prot. Res. 1991, 37, 487-493. 3. Houghten, R. A. et al. Nature 1991, 354, 84-86. 4. Lam, K. S. et al. Nature 1991, 354, 82-84.
Kit Sang Lam ，现任加州大学戴维斯分校的内科系血液学和肿瘤学临床医学部门主任。

1975年毕业于德克萨斯大学，1980年在威斯康星大学获得博士学位，1984年在斯坦福大学获得医学博士学位。

主要研究领域是组合化学，是“一珠一化合物”组合化学概念和方法的发明人，发表100篇研究论文。

D 、3×3的一珠一物库合成图：
Si OH
(MeO)3Si
NH 2
Si O Si
NH 2
Si O Si NHNVOC
１、通过9个反应得到27个化合物。

２、每一珠树脂被当作一个单位移动，因此同一树脂珠上固载的化合物都是以相同的路径合成来的，因而一树脂珠上只有一种化合物(27种化合物之一)。

３、为避免识别化合物结构的困难，编码、解码在固相载体上同时进行。

4、所有可能的固相载体的数量必将远大于27，以保证混合-裂分过程的统计量相等。

E、结论
应用一珠一物方法，合成一个由20个合成块(20种氨基酸)组成的五聚物。

借助100个反应器便可合成得到320万个五聚物。

如果合成六聚物，借助120个反应，合成6400万个化合物.。

事实上，该可以合成难以置信的数量的化合物。

这就是组合化学的威力。

面临难题：1、增加筛选困难。

（高通量筛选）2、库化合物结构鉴定。

(编码技术）
几种组合合成方法的合成效率比较
Ａ、茶叶袋库（tea-bag）：不到一个月的时间合成了248个十三肽
Ｂ、多针库：三年内合成了20万个多肽
C、一珠一物法：Houghten制备了一个超过3400万个N—乙酰化的六肽化合物库，该库由18种氨基酸组成。

Lam使用19种氨基酸制备了一个包含250万个五肽的化合物库。

平行合成与分混合成的比较:
F、对一珠一和物库进行的改进工作
(1) Kerr, J. M et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2529
(2) Lam, K. S. et al Peptide Res. 1993, 6, 161
(3) Ohlmeyer, M. H. J. et al. PNAS. 1993, 90, 10922
(4) Lam, K. S. et al. PNAS. 1993, 90, 11708
(5) Lam, K. S. et al. PNAS. 1996, 93, 8194
(6) Lam, K. S. et al Mol. DiVersity 1996, 2, 57
(7) Jayawickreme, C. K.et al. PNAS. . 1994, 91, 1614
G、对一珠一物法改进工作之一
一几何块一化合物法：
a, 4-hydroxybenzyl alcohol, NaOMe, DMF;
b, bromoacetyl bromide, DBU, CH2Cl2;
c, hexylamine，diisopropylethylamine, 1,4-dioxane;
d, iso-butyl isocyanate, CH2Cl2;
e, 1:1 TFA:CH2Cl2
一几何块一化合物法的优、缺点：
1、所得每一化合物的量较大。

2、相同几何形状的树脂块组成一化合物亚库，其第一个结构单元相同。

3、操作较简单。

4、不适宜合成库化合物种类大的库。

牺牲分混合成法的高效性来获得每一化合物量及结构信息。

平行合成非聚合物库——苯(并)二氮卓( 镇静药)
Chapter 5 液相组合化学
一、固相组合合成的缺点：
1、可应用于固相合成的化学反应范围显然是有限的。

2、由于反应底物及产物均连接到固相载体上，检测反应过程是比较困难的。

（虽然随着固相化学反应的发展，出现了固体NMR技术。

）若用液相合成法来制备组合化合物库，则可地避免这些困难。

二、液相组合合成的局限：
1、没有自动化仪器帮助进行大量化合物纯化工作。

（最大的困难）
2、局限于用可靠的化学反应进行路线较短的合成。

3、避免在溶液中制备混合物，因为会产生大量不纯物质，不容易除去。

（液相组合合成主要采取——平行合成策略，少用——混和合成策略。

三、平行液相合成
手工或自动方法已用于平行制备数十到数百个生物活性底物的类似物，产物通过可靠的偶联条件和官能团的相互转化来合成，除去溶剂和挥发性的副产物或者用酸、碱进行洗涤除去杂质可进行筛选。

（不依靠柱层析来纯化产物）
平行液相组合合成实例:
亚胺二乙酸衍生物库的合成：利用平行溶液组合合成得到分别包含960 ,1014 ,1158个化合物三个化合物库.每一个化合物的量为: 10-148 mg ,收率为:10 to 71%(平均:52%).
四、混合物合成方式
在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。

五、索引组合化合物库
索引化合物库技术优点：可以从化合物库中快速地确定生物活性最高的化合物。

特点：两套混合物，构成了一个索引化合物库
结论
由于化合物库合成了两次，第一套样品混合物的生物活性可以确实出活性化合物中A部分的结构；第二套样品混合物的生物活性可以确实出活性化合物中B部分的结构。

液固相组合合成：1995年出现的种特殊的组合合成新方法
液固相组合合成
将传统液相有机化学的优点与由固相合成提供的过滤这种简单纯化方法成功结合到一起的例子。

它的重要特征是使用一种可溶的固体聚合物作为载体进行合成：聚乙二醇单甲醚。

1、在许多溶剂中，该高聚物均可以溶解，在反应过程中使化合物库底物保持在溶液中。

2、在乙醚中，MeO—PEG有强烈的结晶倾向，而以固体形式存在。

通过洗掉过量试剂来纯化化合物库产物，该过程与洗涤树脂珠的方式相同。

氟溶剂相的组合合成
利用含氟液体与水及有机溶剂不相混溶的特性。

通过液-液相萃取来纯化产物。

固相功能材料在液相反应中的应用
1、应用固相清除剂的液相化学
底物B和过量试剂A反应将生成A—B和过量的A，可用一种固相试剂，和过量的试剂A反应，并通过过滤除去。

2、应用固相捕获剂的液相化学("Fishing Out“ Principle)
Ugi四组分缩合反应．并将产物捕获到Wang树脂上
液相平行合成β-amino alcohols 库：用固载在PEG上的二烷基硼来捕获产物。

3、应用固相试剂的液相化学
使用高聚物固相试剂，反应物及产物在溶液中。

当反应完成后，产物扩散回溶液中，此时产物可分离或作为底物进行下一步反应。

因为试剂被“封锁”在树脂珠内，在一种树脂珠上的试剂将不能与在另一种树脂珠上的试剂发生反应。

在一个反应容器中使用多种高聚物固相试剂进行多步合成变为可能。

在同一个反应器中进行的一个三步合成过程,使用的固载试剂是：(i)聚(4—乙烯基吡啶重铬酸盐)，(ii)在Amberlyst@ A—26树脂上的过溴化物(iii)Amberlate@IRA—900(1—甲基—5—三氟甲基—4—氯—1H—吡唑—3—酵)
结论：
1、液相技术已十分清楚地表现出了其在组合化学中具有一定的应用。

2、由于缺乏固相化学合成法的快速纯化优点，通常只应用于路线较短的合成中，并且其反应步骤是可靠的、高产率的。

3、液相合成主要应用于平行合成——单个化合物合成，很少用于合成混合的化合物库。

固相功能材料在液相反应中的应用实例
应用固相试剂、催化剂不对称合成
结论
1、由于缺乏固相合成法的快速后处理的优点，液相组合合成通常只应用于路线较短的合成中，并且其反应步骤是可靠的、高产率的。

2、液相合成主要应用于平行合成——纯化合物库的合成，很少用于合成混合物库。

3、应用固相试剂的液相化学是溶液反应的新兴研究方向之一，其可简化液相反应操作。

Chapter 6 高通量药物的筛选
一、高通量药物的筛选
A、高通量药物筛选是上世纪末为满足组合化学的要求而发展起来的药物筛选新技术体系。

B、该项技术以随机筛选为基础，可以对大量样品进行筛选。

C、已成为主动寻找药物的重要技术手段。

D、其主要特点是：快速、高效
二、高通量筛选系统及其特点
高通量筛选(high throughput screening,HTS)，又称大规模集群式筛选，主要包括5个子系统：
1、高容量的样品库、化合物库系统；
2、高特异性的药物筛选模型；
3、高灵敏度的检测系统；
4、高度自动化的操作系统；
5、高效率的数据处理系统。

三、高特异性的药物筛选模型
HTS常用的筛选模型都是分子水平和细胞水平的。

观察的是药物与分子靶点或细胞的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。

目前这些模型主要集中在受体、酶、DNA以及各种细胞反应方面。

也有基因水平的筛选模型。

受体：是指存在细胞膜、胞浆或细胞核内的生物大分子，如糖蛋白、脂蛋白等，其结构的某个特定部位能准确识别某些专一性底物并特异性地与之结合。

（分子识别，超分子化学）
受体识别底物可分为：内源性活性物质（如激素）—生理活动、外源性活性物质（如药物）—药理作用。

受体的两个功能：
1、识别功能。

2、信号传递功能，即将受体—底物相互作用所产生的信号传递到效应器，最终产生生物效应。

药物分子与受体作用的分子机理可视为一种弱的化学反应（分子间作用力，非化学键，可逆的），形成药物—受体复合物。

常见受体举例：
1、阿片受体：疼痛
2、血管紧张素Ⅱ型受体：高血压及心衰
3、毒蕈碱受体：阿尔兹海默症（AD）
4、组胺受体
H1型：过敏H2型：胃溃疡
酶：生物体内发生化学反应的催化剂。

药物分子与酶作用的分子机理也是一种弱的化学反应（分子间作用力，非化学键，可逆的），形成药物—酶复合物。

1、血管紧张素转换酶
2、乙酰胆碱酯酶
3、花生四烯酸环氧化酶
DNA:DNA与药物分子结合可分为非化学键作用（可逆的）及化学键作用（可不逆的）。

主要用于筛选下列药物。

1、抗肿瘤药物
2、抗菌素
3、抗病毒药物
四、高灵敏度的检测系统
化合物的生物活性进行检测实际上是检测生物大分子是否与药物分子结合（识别）。

HTS样品的活性检测在微孔板中进行，反应体积在1—250μL之间，因此每一个检测仅需要微量的样品。

要求采用高灵敏度的检测仪器。

HIS的筛选检测系统，一般采用液闪计数器、化学发光检测计数器、宽谱带分光光度仪、荧光光度仪等。

(一)生物化学检测法
生物化学检测法是基于分子水平的筛选检测法。

在筛选初期应用的生物化学检测法经常涉及到配体与受体的结合，包括在细胞内环境、细胞表面或抑制酶催化反应
1、受体—结合检测法
结合检测经常采用细胞膜粗提物作为受体的来源，通常膜受体和重组受体可大量制备，且冻结后能长期使用，有商品供应。

结合检测法的最大优点是能在96孔或384孔微板中进行实验。

结合检测法采用过滤来分离结合和游离的配体.
受体和放射性标记配体、测试化合物和所有粘连所需的必要的辅助因子一起加到合适的缓冲掖中。

过滤后经干燥保留在过滤器上的结合配体可采用液体闪烁计数法测定。

也可检测滤液中放射性标记配体的浓度。

2．酶检测法
受试化合物如与酶某些部位的选择件相互作用较强，就会干扰催化作用。

根据作用的类型不同，生物活性物质可分为竞争性抑制剂、非竞争性或变性抑制剂。

典型的酶先导化合物筛选检测法通常有3个步骤。

第一步，待测化合物与酶在合适的缓冲液中培养。

第二步，反应的启动，就是通过自动或手工的方法将底物加入到每个管中。

最后，终止反应，然后再测定反应产物的水平和底物的消耗。

(二)细胞检测法
细胞检测法与生化检测法相比能更有效地鉴别作用于多分子靶点的化合物，优点很多。

细胞检测法的不足之处是一且鉴定出某个有活性的化合物，还需要进行大量的其他研究以探讨其作用的分子位点。

检测系统：酶标仪、检测死活细胞的数量。

1、台盼蓝法
活细胞不被染色，死细胞染成蓝色，用活细胞占细胞中的百分比表示细胞活力。

已淘汰
2、四唑盐(商品名为噻唑蓝)（MTT）比色法
四吐盐比色法的原理：活细胞中脱氢酶能将四唑盐还原成不溶干水的蓝紫色产物，并沉淀在细胞中，而死细胞没有这种功能。

二甲亚砜（DMSO）能溶解沉积在细胞中蓝紫色结晶物，溶液颜色深浅与所含的蓝紫色产物量成正比。

再用酶标仪测定OD值
MTT法简单快速、准确，广泛应用于新药筛选、细胞毒牲试验、肿瘤放射敏感性实验等。

操作步骤
（1）单细胞悬液接种于96孔培养板；103-104细胞/孔，每孔培养基总量200微升（96孔培养板每孔容积370微升），37℃、5％CO2培养箱中培养一段时间。

加入药物分子，培养一段时间（根据实验目的决定培养时间）
（2）加入2毫克／毫升的四唑盐液（50微升／孔）；继续培养3小时。

（3）吸出孔内培养液后，加入DMSO液（150微升／孔），将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解。

（4）酶标仪检测各孔OD值（检测波长570纳米）。

记录结果。

ViewLuxTM超高通量微孔板分析仪
1.集多种测定技术于一体
时间分辩荧光（TRF）、荧光偏振（FP）、荧光测定（340-850nm）、发光测定、比色测定
2.筛选速度达每小时20万个样品。

3.高度自动化：可一次装载64个样品架或与机器人系统对接，实现高通量筛选。

高通量筛选的分类：
一、根据筛选样品的状态：
1、液相筛选(样品溶于溶液中)
2、固相筛选(样品连在树脂珠上)
二、根据库化合物所处状态:(单一化合物、混合物)
1、平行筛选（比较简单）
2、混合物筛选
1、混合物固相筛选——分混合成库
Lam等对接在树脂珠上的化合物进行测试。

他们应用一珠一物法、使用19种氨基强制备了一个几乎包含所有五肽的250万(195)个化合物库。

把可溶性受体分子抗生蛋白链菌素和一种抗β-内啡肽的抗体偶联到碱性磷酸酶或者荧光素上，并放入树脂珠多肽化合物库中，那些连有可结合受体分子的特定序列多肽的小珠可因小珠颜色改变被识别。

(A)放里在培养皿中的树脂珠，准备用可溶性受体分子来筛选
(B)通过树脂珠的颜色反应来确定活性化台物
(c)分离出带色的小珠对其上所连的多肤进行序列测定
对于非寡聚化合物库：编码和解码技术。

小结：可以用肉眼容易地认出颜色变深的小珠，用小镊子把有颜色的小珠仔细捡出，并洗涤除去相连的受体分子，就可以用一台微量多肤侧序仅测出这个活性多肪的序列。

这种技术效率极高，一个下午在10一15个培养皿中就可以筛选完几百万个小树脂珠。

抗β—内啡肽的单克隆抗体对多肤序列
Try—G1y—G1y—Phe—Leu(YGGFL)
有很高的亲和性。

从总共为大约200万个树脂珠化合物的库中共获得6个活性化合物珠。

固相筛选的缺点：
首先，它要求生物靶分子溶在溶液中(可溶性) ，这对许多抗体和酶是可行的，但通常对于那些只有与细胞膜相连时才表现天然活性状态的生物受体(不溶性)是很难实行的。

其次，人们对直接测试连在固相载体上化合物的有效性仍存有疑虑。

生物活性常因增加一个简单的甲基而发生剧烈变化印象深刻。

可以推想，把一个直径100μm的树脂球连化合物上又将会有多大的影响。

2、混合物溶液相筛选
实验操作与单个化合物的溶液相筛选一样，若实验结果为阴性，表明整个混合物库中的化合物都没有活性。

若实验结果为阳性，表明混合物库中存在有活性的化合物，但无法从中挑出具有活性的化合物并进行结构确定。

只能采用解析法来确定化合物结构。

（反复进行大量合成及筛选工作来获得结构与活性之间的关系——数学游戏）
Chapter 7 库化合物化学结构确定
在组合化学的应用过程中，化合物库构建与高通量筛选很重要，但最富挑战的步骤(或者说其发展的瓶颈步骤)是确定库中感兴趣化合物的结构。

解决这个问题主要有三种策略：
1、微量分析（寡聚化合物库）
2、解析法（溶液中的混合物）
3、化学和非化学编码和解码（树脂珠上的非寡聚物）
2、3两法牺牲组合化学的“高效性”获取“结构信息”。

1、微量分析（寡聚化合物库）
确定非编码化学库特性的最直接和最快速的两种分析方法：微量测序法和质谱法。

微量测序法：例如，多肽中的氨基酸残基可以利用Edman降解法对库化合物进行测序得到。

质谱法：
A、化合物脱离树脂质谱测定法：从单个树脂珠亡裂解下来单一化合物，经过处理，可以方便地表征此化合物结构信息。

B、树脂珠上化台物质谱测定法：成像二级离子飞行时间质谱(TOF-SIMS)
2、解析法（溶液中的混合物）
A、重复解析(重复迭代法)
a) 该方法是对化合物亚库进行筛选、识别活性化学亚库。

b) 再合成、再筛选亚库(化合物数量比初始亚库少)等几个过程。

亚库中化台物的数量逐渐变少。

c) 最后得到只含一个化合物的活性亚库，从而最终确认该活性化合物的结构。

B、位置扫描
每个扫描位置要合成一套化合物库（包含所有库化合物），每套化合物库都有一个位置被限定（扫描
位置），各套库中被扫描位置依次向后移动。

例如一个六肽库，需要扫描六个位置，则需合成6套库，每套库扫描位置如下：A1XXXXX，XA2XXXX，XXA3XXX，XXXA4XX，XXXXA5X，XXXXXA6。

合成多肽肽举例：
如果用20个氨基酸构建6肽库．则需合成6套库，每套库库含有20个子库（由合成子的数量决定），总共有6x 20＝120个子库需要筛选。

筛选得到的最好的子库表明了固定位置所用氨基酸。

位置扫描法避免了再合成和再筛选（与迭代法相比）。

共有6套库，每套库含20个子库，总共有6×20＝120个子库需要筛选。

Houghten使用混合裂分法制备了一个3400万(3．4×107)个N—乙酰化的六肽化合物库，该库由18个不同的氨基酸来合成。

6X18=108个子库（相当于一个化合物）需要筛选；若用传统合成筛选方法，则有3400万个化合物要筛选。

应用位置扫描法，找到：Ac—DVPDYA—NH2为活性结构单元。

O=用来合成库的单体之一
X=所有用到的单体的等摩尔混合物
C、正交法一: Tartar* A. J. Am. Chem. SOC. 1995, 117, 5405
使用25种氨基酸固相合成三肽（253=15625），并把其分成5组（每组5种氨基酸混合在一起），得到：5组×5组×5组=125个亚库，每个亚库包含：5 ×5 ×5=125个化合物。

125个化合物×125个亚库=15625个化合物。

分别合成了A、B两套库，每套库都包括15625个化合物，即每一个化合物被合成了两次。

正交法一的特点：
1、保证第个化合物在A、B两套库中分别与不同的化合物同组。

（消除弱阳性化合物活性累加效应）
2、来自A套库的任何亚库混合物与来自B套库的任何亚库混合物只分享一个相同的三肽。

C、正交法二:
9216个化合物组成的类肽库（A—B—C—D的四联体），A为8种卤代羧酸，B为12种胺，C为8种胺，D为12种胺。

制备的两个正交库的公式为：
OA—OB—XC—XD和XA—XB一OC—OD
O是某种固定的单体，X则代表所有单体的混合物。

前体的数目经过仔细选择，以便使用自动合成仪把每个库中的96组混合物(每个包括96个化合物)放入列一个96孔微量滴定板的每个孔中。

OA—OB—XC—XD: OA1-8—OB1-12—XC—XD
XA—XB一OC1—OD XA—XB一OC1-8—OD1-12
总结：正交库与位置扫描法相似的是在混合物中相同的肽库要合成两次，但是正交库的设计保证每个化合物在两组库中每次与不同的类似物组合。

这样避免大量低活性物质的活性累加而产生假阳性。

Chapter 7 编码组合合成
为了解决微量分析和解析技术在确定庞大的化合物库中活性分子结构一些不足，在合成组合化学库时已经发展了各种各样的编码(标记)方法。

一、组合编码化学库的基本原理：
当每个构建单元组装到分子骨架上时，对应每一个构建单元的标签也同时或顺序接上，记录下组装的结构单元。

在整个合成过程中，每个树脂珠上的合成步骤都是可归属的（由标签记录下每个树脂珠反应过程），这样就可以根据记录的标签来识别对应的分子结构信息。

二、编码方法分类：
1、化学编码：低聚核苷酸序、多肽库、囱代芳烃库以及二级肤存已被用于化学编码化学库。

2、非化学编码。