HMGA与肿瘤关系的研究进展

HMGA与肿瘤关系的研究进展

高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中的高迁移率而得名。HMG蛋白家族包括HMGA、HMGB和HMGN3个家族，具有通过改变染色体结构而调节基因表达的能力，目前已经在很多种类肿瘤中发现HMGA的过表达。本文对HMGA蛋白及其与肿瘤的关系作一综述。

标签：高迁移率族蛋白（HMG蛋白）；HMGA；转录调节；肿瘤

1、研究背景

高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）由Goodwin等[1]于1973年在牛胸腺细胞中首次发现，是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中的高迁移率而得名。Bustin等[2]将HMG蛋白分为三类：HMGB、HMGA和HMGN。各类HMG蛋白都各含有不同的结构，但却具有广泛类似的功能。

HMG蛋白家族广泛参与多种重要的核内生物学功能不仅包括调节DNA复制、转录、重组和修复等，还参与了DNA的损伤修复过程。关于HMG蛋白参与DNA损伤修复的分子机制的研究较少[3]。其中主要是通过对基因表达转录的调控。HMG蛋白通过与DNA发生结合使其变形或弯折，或影响其与表达有关的结构，或促进其他调节蛋白的结合，影响大分子复合物的形成，从而调节转录的起始过程。HMGA蛋白是重要成员之一，主要参与DNA的损伤修复、基因转录调控等，胚胎时期常高表达，一般成体细胞中低表达或不表达【4】。研究发现，HMGA蛋白在大肠癌、卵巢癌、甲状腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤中都存在高表达[5，6]。

2、HMGA家族

2、1 HMGA的结构特征

HMGA分为两大类蛋白HMGA1，和HMGA2，分别由HMGA1基因、HMGA2基因编码.由于HMGA1基因转录后的可变剪接，使HMGA1又分为长度有所不同的HMGAl1a和HMGA1b、HMGA1c3种蛋白[2]。这4种HMGA的相对分子质量约10000-11000，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态，所有HMGA都是由3个相互独立而又结构相似的AT环和1个酸性的C末端构成，其中，AT环是由9个氨基酸残基组成，使HMGA在染色质的小沟处与富含AT碱基的DNA序列结合。而在HMGA的C 端则是由大量带负电荷的氨基酸残基组成，HMGA分子中的3个AT环具有不同的位置并且不重叠，其结果是HMGA可以和富含AT的DNA在不同结合位点发生结合，从而形成多种蛋白质分子之间相互作用的系统。研究表明，AT环的核心结构能诱导DNA分子结构发生变化如弯曲、拉直或展开[7，8]。HMGA的许

多不同区域都被证明可以和其他的核内蛋白质之间相互作用，但最主要的区域还是第2个AT环区及第2个AT环与第3个AT环之间的氨基酸残基序列[9，10]。HMGA的酸性C末端可以和H1组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[11]。

2.2 HMGA的功能

2.2.1 HMGA在表达调控中的作用

HMGA蛋白本身不具备转录活性，主要是通过改变DNA分子空间结构、参与增强子的形成来调节基因转录。例如：IFN-β基因的基因表达调控是一种正反馈调控，该基因表达活化所需要的增强体由多种因子构成，HMGA2是构成增强体的关键因子。它通过与增强体中的其他因子相互作用，进一步使DNA 弯曲，并且促进其他的转录因子与DNA 结合位点结合。HMGA还可以通过直接和TFs 的蛋白质一蛋白质相互作用来调节基因转录，其机制是诱导其他蛋白质和DNA 的结合位点之间产生亲和力。例如血清应答因子（serum response factor，SRF）就是因为和HMGA的相互作用增强了其调节基因转录的活性[12]。

另外，根据HMGA蛋白在肿瘤组织细胞中表达量多，推测HMGA蛋白能够改变染色质结构。资料表明，HMGA是和核骨架结合序YlJ（MARs/SARs）相关的一类重要元件，MARs/SARs是基因组DNA上的特殊片段，与核骨架有高亲和力，同时还富含AT序列。这些序列能将染色质锚定在细胞核中央位置，还能将在DNA转录和翻译过程中都起作用的独立DNA区域组织成拓扑结构[13]。现已证明，在染色质的MARs/SARs位置，HMGA能够取代组蛋白H1，进一步活化染色质的转录[14]。

2.2.2 HMGA在病毒整合和表达中的作用

HMGA的在病毒整合和在宿主细胞中的病毒基因表达方面有显著作用。研究显示在感染免疫缺陷型病毒I（HIV-1）、鸟类肉瘤病毒（ASV）等的过程中，HMGA蛋白能促进病毒cDNA整合到宿主细胞染色体中，起到共因子的作用。HMGA 蛋白可能与整合前复合物（PICs）有关，现已证实，整合前复合物的形成包含一个不可缺少的重要成分即宿主细胞提供的HMGAla，在此复合体的作用下，免疫缺陷型病毒1（HIV一1）的基因整合成感受态细胞的宿主基因组的一部分。

2.2.3 HMGA在胚胎发生和分化中的作用

在正常细胞中，HMGA只限于在胚胎发生阶段表达，生长发育的逐步进行，HMGA的含量也随之减少，在正常的成人细胞中HMGA的含量已经很少或者基本没有，此时，HMGAl主要表达于外胚层、中胚层和内胚层来源的身体特殊器官，而HMGA2表达局限于中胚层来源的组织中。HMGAl在人和大鼠的成熟组织中均检测到低水平的表达，而HMGA2 表达即使被检测也是很低的水平。

Chada的实验证明了被阻断的HMGA2基因的小鼠表型矮小，其特征是脂肪组织大量减少。他们还进一步证实了HMGA2在脂肪生成中的作用，即缺少HMGA2基因的小鼠不会因为食物而变得肥胖。2.3 HMGA蛋白与肿瘤转化

HMGA在胚胎期广泛表达，而在正常成人组织低表达或表达缺失。有研究表明，在恶性肿瘤组织中均检测到HMGA蛋白的表达，包括甲状腺肿瘤、前列腺肿瘤、结直肠肿瘤、胰腺肿瘤等，说明HMGA可能参与了肿瘤转化和发生，很多机制被提出来解释这一现象。大多数机制是以HMGA蛋白下调或上调那些在控制增殖和侵袭中有重要作用的基因的表达为基础的。

2.3.1 HMGA过表达损伤DNA修复

DNA修复系统是细胞用于抵抗肿瘤发生的最好的防御机制。目前普遍被接受的观点是，DNA修复系统的破坏是肿瘤发生过程中的关键步骤。多证据表明HMGA蛋白在DNA修复中起重要作用，HMGAl可与抑癌基因P53及错配修复基因hMSH2.hMSH6复合物竞争结合霍利迪连结体（Holliday junction），影响DNA错配修复功能。HMGAl还可负性调节DNA修复相关一系列基因的转录，间接影响修复功能，Borrmann等报道HMGA2结合核苷酸切除-修复基因ERCC1的启动子，负性调节它的活性。并且HMGA2表达可抑制DNA双链断裂的修复信号通路的激活。

2.3.2 HMGA与细胞周期

细胞周期蛋白（cyclin）是调节细胞周期活动的重要蛋白。HMGA2 可以诱导E2F1活性，而E2F1对很多细胞周期蛋白包括cyclinA 和细胞进入S期和G2/M 期所需的其他蛋白的表达有调节作用，因此，HMGA2 可以间接干扰细胞周期。而且已经证实HMGA2通过和转录抑制物p120E4F（也叫E4F1）协同，上调cyclinA的表达，同时，HMGA2也可以结合cyclin B2基因的启动子，上调cyclinB2的表达，加速细胞周期的转化，促进肿瘤的发生。HMGA2也可以通过结合pRB 继而提高E2F1转录因子的活性，促进肿瘤的异常增殖。

2.3.3 HMGA 蛋白与上皮间质转化（EMT）

上皮间质转化（Epithelial- mesenchymal transition，EMT）是胚胎发展和上皮细胞去分化到一种成纤维样的状态，重新获得侵袭、迁移和或以一种失控的形式增殖的晚期上皮性肿瘤中一种普遍的特征。Thuault等研究发现，在TGF-β信号通路中，smad可以通过HMGA2上调其下游的目标基因snail、Twist和slug表达上调，特别是snail表达上调，导致E-cadherin表达下调，细胞间极性丧失而诱发EMT。

查郎等研究发现，胃癌组织中的HMGA2表达与E-cadherin和N-cadherin表达有显著相关性，其主要机制可能是HMGA2促使癌细胞发生EMT，使之具有更强的侵袭能力。