磺脲类药物应用的专家共识

磺脲类药物应用的专家共识

北京中日友好医院杨文英执笔

编者按磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又有许多新的药物涌现，但根据2003年ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50％以上。因此，磺脲类仍是2型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。

随着2型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。

为了指导临床科学合理用药，2004年3月27日，来自全国糖尿病领域的19位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。

就目前所知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。

本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。

磺脲类药物的发展历史

历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942年法国人Ｊａｍｂｏｎ发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，Ｊａｍｂｏｎ随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在2型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在试验一新型改良磺胺（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。在此后的11年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者对磺脲类药物受体（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＵＲ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的

低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。目前在国内常用的磺脲类药物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5％经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。

表国内常用磺脲类药物的药理特点

磺脲类药物的降糖机制

1.胰腺内作用机制

现已清楚，促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（ＫＡＴＰ）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可通过此机制刺激胰腺β

细胞释放胰岛素。近年来对磺脲药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径：

①依赖ＫＡＴＰ通道的途径：

磺脲类药物通过与β细胞膜上的磺脲类药物受体特异性结合，使ＫＡＴＰ通道关闭，细胞内的Ｋ＋外流受阻，因而细胞内Ｋ＋浓度升高 细胞膜去极化 触发Ｌ－型电压依赖的

Ｃａ2＋通道开放 细胞外Ｃａ2＋内流增加使胞浆内Ｃａ2＋浓度升高 刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由Ｃａ2＋／钙调蛋白依赖的蛋白激酶（ＣａＭＫ）介导。

②不依赖ＫＡＴＰ通道的途径：近十年来发现，磺脲类药物并不仅局限于与β细胞膜上的ＳＵＲ结合，研究中发现 3Ｈ 标记的格列美脲和 3Ｈ 标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素

分泌颗粒膜上的一种65ＫＤ蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭ＫＡＴＰ通道而直接加强Ｃａ2＋依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲药物具有不依赖ＫＡＴＰ通道的促胰岛素分泌作用。ＥｒｉｋＲ等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内ｐＨ值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的ｖ－型质子泵（ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ）负责将Ｈ＋泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上的ＣＩＣ－3氯离子通道同时将Ｃｌ－转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65ＫＤ蛋白受体（ｇＳＵＲ）结合后，引起与之耦连的ＣＩＣ－3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ协同作用，分别将细胞浆中的Ｃｌ－和Ｈ＋转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如图）。

图磺脲类药物直接加强Ｃａ２＋依赖的促胰岛素分泌作用模式

(Diabetes 2002,51:S33-S36)

2.胰腺外作用机制

近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺脲类药物除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％～52％（平均29％），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来，不同磺脲类药物可能具有不同程度的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌细胞中，具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进ＧＬＵＴ4／1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶－3的活性，从而促进外周组织对葡萄糖的利用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一种不能饱和的及时间依赖的方式直接插入脂肪细胞／肌细胞细胞膜上的Ｃａｖｅｏｌａｅ／ＤＩＧｓ区（Ｃａｖｅｏｌａｅ／Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ－ｅｎｒｉｃｈｅｄｒａｆｔｓ），通过对ＤＩＧｓ结构／组成直接影响和／或通过诱导ＧＰＩ－ＰＬＣ激活进而使ＧＰＩ－脂质／蛋白从ＤＩＧｓ区脂溶性释放，进而引起特异性ＤＩＧ／ｃａｖｅｏｌａｅ成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶（ｎｏｎ－ＲＴＫ），