胰岛素类似物研究进展

胰岛素类似物研究进展

来源：创新医学网

作者：曹蕾1 李素梅2 作者单位：1蒙城县第一人民医院内科安徽蒙城233500;2安徽省立医院内分泌科安徽合肥230001)

【摘要】严格的血糖控制对于糖尿病患者预防并发症的发生与发展是十分重要的。由于重组人胰岛素尚不能很好地在糖尿病患者中重建生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，因此影响了其临床广泛应用。胰岛素类似物较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌模式。本文就目前临床应用的胰岛素类似物的特点及其安全性作简要综述。

【关键词】糖尿病胰岛素类似物

胰岛素于1921年由加拿大学者F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922 年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。胰岛素制剂经历了动物胰岛素和人胰岛素阶段,为更好控制血糖和模拟人体内胰岛素的生理分泌模式, 并随血糖波动产生生理性调节。近年来又开发出了胰岛素类似物，这使糖尿病的治疗大为改观。

1 胰岛素类似物

不论普通胰岛素或低精蛋白锌胰岛素(NPH)和特慢胰岛素因注射吸收起效较慢，吸收变异程度大，需要高峰时不能足够高，因此不能满意地降低餐后高血糖，同时，注射后不能象生理胰岛素释放那样，在餐后血糖下降的时候，胰岛素的曲线跟随着足够下降，从而易发生下餐前的低血糖。为改善传统胰岛素不能很好地模拟胰岛素生理分泌的缺点, 近10年来开发出了胰岛素类似物克服了这些不足之处。

胰岛素类似物是利用重组DNA技术,通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的一类物质,具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,可以更好地模拟胰岛素的生理分泌和作用。

1.1 胰岛素类似物结构特点

1.1.1 速效胰岛素类似物

赖脯胰岛素(insulin lispro,IL)第一个用于临床的胰岛素类似物，商品名有优泌乐、速秀霖。是将人胰岛素B链C端28位脯氨酸和29位的赖氨酸进行顺序交换，由此减弱了单体间的相互作用使之不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速、起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素第一时相的分泌。赖脯胰岛素达峰时间与餐后血糖同步，可在餐前、餐时、餐后注射，并可减少低血糖的发生。近年来，有大量的研究证实IL在控制糖尿病患者的血糖方面有更大的优势，IL可用于皮下注射也可用于胰岛素泵持续皮下输注。丁娟等[1]对57例糖尿病患者由重组人胰岛素改换赖脯胰岛素治疗3个月后显示，患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)分别下降1.15mmol/l、1.89mmol/l、1.43%，较治疗前差异有显著性，但赖脯

胰岛素日总量与治疗前重组人胰岛素相同或略减少，且低血糖发生率明显减少(由治疗前低血糖36次到低血糖11次)。

门冬胰岛素(insulinaspart，IA)商品名为诺和锐，haker啤酒酵母属，采用重组DNA技术合成，与人胰岛素的不同之处在于，将带负电荷的人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代，此种改变旨在引进天门冬氨酸的阴离子，通过电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。与可溶性人胰岛素相比，其减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。皮下注射后10～20min内迅速起效，并在45min 达峰，较普通胰岛素吸收更快，起效、达峰及持续时间短。其可降低餐后的血糖曲线和HbAlc，并主要通过胰岛素蛋白酶途径进行代谢，其代谢产物氨基酸和多肽随后用于合成其他蛋白质。尽管短效胰岛素类似物能够很好地降低血糖,但并不增加低血糖发生的危险,

门冬胰岛素与NPH混合，各自的药物特性均保留。卢松等[2]将初诊的54例T2DM患者随机分为2组，分别给予门冬胰岛素30、格列美脲联合二甲双胍治疗4周，结果显示治疗前后两组患者血糖、HbA1c均显著降低(P<0.01)，胰岛B细胞功能明显恢复，胰岛素治疗组较口服降糖药组血糖达标时间更早，观察停药24周后前者进入“蜜月期”的人数和时间高于后者(P<0.05)。说明预混胰岛素类似物和口服降糖药强化治疗初诊T2DM均能有效地控制血糖，显著降低HbA1C，胰岛B细胞功能明显恢复，但前者血糖达标时间更短，诱导血糖正常的“蜜月期”持续时间更长。姚建渝[3]的研究进一步说明双相门冬氨酸胰岛素30治疗初诊T2DM血糖达标快，并能增强胰岛B细胞功能，减轻胰岛素抵抗。

谷赖胰岛素(glulisine)目前尚未在国内上市。与人胰岛素的不同之处在于用谷氨酸取代B 链29位的赖氨酸，赖氨酸取代B链3位的门冬氨酸，这可减少胰岛素六聚体和二聚体的形成，提高单体稳定性，皮下注射后迅速解离成单体，容易被机体吸收。此外，赖谷胰岛素起效快、维持作用时间短，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐时血糖升高。与甘精胰岛素合用或用于胰岛素泵，可增强对整个血糖的控制。

1.1.2 长效胰岛素类似物

传统的中长效胰岛素制剂用于补充基础胰岛素分泌不足有一定效果，但有下列缺陷:

(1)持续时间小于24h，每天需给药两次。

(2)吸收后有峰值，皮下注射后3-7小时达到血药峰浓度。睡前注射有可能增加夜间低血糖的危险，并有可能发生Somogyi效应。

(3)吸收不稳定，个体差异大，不能有效控制空腹血糖。

(4)注射剂易结霜而降低疗效。而目前上市的长效胰岛素类似物则避免了上述的不足。

甘精胰岛素(insulin glargine，IG)商品名有来得时、长秀霖。是以非致病性E.coli菌系为宿主合成的，与人胰岛素不同之处在于在B链的C端增加2个精氨酸残基，且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等当点向酸性偏移，促使在pH4时能完全溶解，而在更高的pH值时溶解度较低;另外，其六聚体的稳定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，

以后缓慢、持续地溶解和吸收，并在24h内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值，有效作用呈平坦直线，药物释放比传统胰岛素制剂如球蛋白锌、NPH更加贴近正常基础的人胰岛素，同时使在夜间发生低血糖的概率较低。

有研究[4]表明，甘精胰岛素比中效胰岛素能更有效地控制空腹血糖，且低血糖发生率低，住院成本低。国内荣佐民等[5]研究显示甘精胰岛素与二甲双胍合用的优势有其明显优势:①二者合用有效地降低了FBG、PBG2h (P<0.01)、HbA1C (P<0.01);②双胍类药物价格低廉，服用方便，与胰岛素联用有协同作用，既针对糖尿病病因治疗，在改善胰岛素抵抗方面具有独特的优势。另外，甘精胰岛素制剂与速效胰岛素类似物联合应用，为糖尿病提供多种良好控制血糖的治疗方案。

地特胰岛素(insulin determir，ID)商品名为诺和平,最新型的基础胰岛素类似物。与人胰岛素不同在于其去除了B链30位的氨基酸，并在B链29位的赖氨酸增加了一个14-C脂肪酸侧链,但仍有锌离子存在，胰岛素的分子以六聚体的形式存在。皮下注射后吸收扩散速度缓慢，跨内皮转运速度下降，在血浆中98%-99%与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放进入血液，从而使其半衰期延长，血浆浓度平稳，峰谷曲线小，作用持续时间长。同时，制剂为澄清液体，注射时剂量便于准确掌握。一项多中心、前瞻性PREDICTIVE研究公布的亚组结果显示，地特胰岛素使初始胰岛素治疗的患者HbA1c降低1.29%，FBG降低58mg/dl，患者间FBG变异减少8.2mg/dl，由NPH或甘精胰岛素改用地特胰岛素的患者HbA1c分别下降0.60%和0.59%，FBG分别为下降29mg/dl和125mg/dl，但胰岛素应用剂量有所增加[6]。另一项采用NPH和甘精胰岛素对比性研究显示，地特胰岛素受试者药代动力学终点体内变异也更小，同时显示相对于NPH胰岛素和甘精胰岛素，地特胰岛素的降糖疗效可预测性更好[7]。国内学者[8]通过动态血糖监测(CGMS)研究显示,与NPH相比较，联合甘精胰岛素治疗,在空腹血糖达到同样较好控制的同时,夜间低血糖发生率低,全天血糖曲线波动小。因此长效胰岛素类似物更好地提共基础胰岛素而变异性较少，从而避免低血糖的出现。

2 胰岛素类似物的作用优势

胰岛素类似物与普通人胰岛素比较，有着诸多的益处，并可促使胰岛素的给药方式更趋完善。

(1)起效快速;

(2)贴近生理治疗，胰岛素类似物和长效胰岛素联合应用，三餐时注射短效胰岛素类似物及睡前注射甘精胰岛素，可帮助糖尿病者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生;

(3)峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高;另注射时间随意，便于灵活应用，如根据进餐的需要及在餐后追加使用;

(4)显著减少夜间低血糖发作;

(5)可降低HbAlc，达到7%以下;