双膦酸盐怎么用更安全

双膦酸盐是预防和治疗代谢性骨病 的重要药物之一
• 特点： ①抗骨折谱广， ②安全性高， ③临床使用广泛。 但是该类制剂品种繁多，同种制剂在剂量 不同时适应证亦不同；而且通常使用疗程 相对较长，一些远期、罕见不良反应难以 识别，医务工作者须格外警惕用药安全。
双膦酸盐制剂的适应证
• 1.骨质疏松症
• 2.变形性骨炎（ Paget’s骨病） • 3.恶性肿瘤骨转移 ①溶解性骨破坏 ②骨骼相关事件（高钙血症、骨痛、病理 性骨折及脊髓压迫）
双膦酸盐的疗程和药物假期
• 目前CSCO诊疗指南中仅乳腺癌骨转移给出 用药指导：
• 唑来膦酸 4mg 静滴＞15min 1次/3-4周，病情稳定，2年 后改为1次/3月。 • 伊班膦酸 6mg 静滴＞2小时 1次/3-4周。负荷剂量6mg/d, 连续3天，以后每3-4周1次。 • 帕米膦酸二钠 60-90mg 静滴＞2小时，1次/3-4周 • 氯膦酸二钠 400mg/d 静滴 连用3天，而后口服1600mg/d， 共3-4周为1周期
多久可以接受拔牙或其他治疗
• 双膦酸盐性下颌骨坏死治疗方法有限，仅 针对控制疼痛和二次感染。 • 严重口腔疾病需接受牙科手术，建议在开 始接受双膦酸盐药物治疗前3月完成。 • 如果已经开始双膦酸盐药物治疗，暂停3-6 个月是必要的，或等到骨吸收生化指标正 常后实施口腔手术，术后3月如无口腔特殊 情况恢复用药
双膦酸盐的疗程和药物假期
• 2.治疗癌症骨转移
①导致破骨细胞凋亡，抑制骨质溶解吸收，改善骨质破 坏，控制高钙血症、骨痛和病理性骨折。 ②抑制肿瘤细胞黏附和肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋 亡。 ③可与放化疗发挥协同抗肿瘤作用（处于研究阶段）
各指南均不推荐预防性使用双膦酸盐制剂 若发生骨转移，治疗宜首选静脉制剂
双膦酸盐的疗程和药物假期
• 用药时间：
各临床试验尚不明确用药的最佳持续时间，鉴于文献 中有用药2年以上的安全性数据，因此推荐用药可达2年， 并可根据患者获益情况适当延长。
停药指征：
主要以发生的不良反应、肿瘤恶化出现脏器转移危及 生命为标准。如果用药期间出现骨相关不良事件，则考虑 换用另一种双膦酸盐药物继续治疗。
① 属罕见不良反应，包括眼色素层炎、虹膜炎、巩膜炎、
视神经炎，中位发生时间给药后第3周；
②多数可以恢复，仅有极少数患者导致视力下降。
给药方式 药物名称 发展进程 抗骨强度 适应证 绝经OP 男性OP 利塞膦酸 钠
口服
阿仑膦酸 钠 依替膦酸 二钠 氯膦酸二 钠 伊班膦酸 钠
静脉
唑来膦酸 帕米膦酸 二钠 氯膦酸二 钠
第三代
1000
第二代
10000
第一代
1
第一代 第三代
10 50000
第三代 第二代
100000 100
第一代
10
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激素OP
变形骨病 恶性肿瘤 高钙血症 恶性肿瘤 溶骨转移
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预防骨折
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双膦酸盐的疗程和药物假期
• 1.治疗骨质疏松症
修复期（治疗开始的12个月）骨密度增加快速 重建期（6-36个月） 维持期（24-60个月） 骨质疏松症患者应至少坚持1年口服或3年静脉给药，3-5年 评估骨折风险、骨转化、骨密度等指标；若为低风险可选择 停药0.5-2年（即药物假期），再根据指标进入下一疗程；若 为中高危风险，则继续应用双膦酸盐或更换其他抗骨质 疏松药物。 临床研究表明阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠抗骨折效应长达 10年和7年，伊班膦酸钠和唑来膦酸钠可达5年和6年
双膦酸盐制剂的不良反应
• 2.一过性“流感样”症状
使用静脉制剂或首次口服该类制剂时 表现一过性发热、头痛、关节痛或肌肉疼痛 给药3天内缓解，再次给药发生率显著降低
注意事项
症状较严重可使用解热镇痛药对症治疗，但指南暂未推 荐预防性使用非甾体抗炎药
双膦酸盐制剂的不良反应
• 3.肾脏毒性
通常出现在静脉制剂使用者 双膦酸盐60%以原形经肾脏排泄，可造成一过性血肌酐 升高，通常给药后9-11天发生 快速静滴（≤15分钟）可导致急性肾衰
禁忌 肌酐清除率＜35ml/min 处方注意事项
①充分水化，输液前后静滴＞250ml液体，＞15分钟； ②利尿剂可造成体内水容量减少、水化不利； ③ACEI和ARB类药物可影响肾脏排出功能
双膦酸盐制剂的不良反应
• 4.下颌骨坏死
罕见严重不良反应，发生率低，但危害极大。 恶性肿瘤患者 1%-5% 骨质疏松症患者 0.001%-0.01%
双膦酸盐制剂的不良反应
• 5.非典型性骨折
①长期应用者曾有发生股骨转子下骨折、股骨干骨折的个 案报道，发生机制与药物相关性不明确； ②该不良反应风险在3年以上服药患者中稍高，可伴有前 驱症状，如腹股沟或大腿疼痛，停药后风险下降；
③出现疼痛应积极行X线摄片，明确后立即停药。
双膦酸盐制剂的不良反应
• 6.眼部炎症反应
口服双膦酸盐1年 静脉注射双膦酸盐1年 口服双膦酸盐3年 静脉注射双膦酸盐3年 口服双膦酸盐5年 终身给予双膦酸盐治疗 28.06% 50.51% 41.84% 30.1% 14.8% 11.73%
• 4您所在的医院，由谁主要承担应用双膦酸 盐药物患者的用药教育工作？
一线管床医生 病区临床药师 病区护士 窗口发药药师 患者自行阅读说明书 73.47% 42.86% 21.43% 35.71% 21.94%
双膦酸盐致下颌骨坏死的诊断标准
①颌面部出现死骨暴露时间持续8周以上， ②有双膦酸盐药物治疗史， ③颌面部未接受过放射治疗。
双膦酸盐制剂的不良反应
• 下颌骨坏死发生与炎症介导有关
①双膦酸盐对局部系统巨噬细胞活性抑制； ②颌骨脉管异常造成双膦酸盐容易沉积；
③化疗和（或）糖皮质激素增加炎症和坏死过程；
④牙槽骨创伤和牙科炎性疾病
患者版
• 1您因为患什么疾病而接受双膦酸盐药物治 疗？
骨质疏松症 68.48%
绝经期后预防骨质疏松 变形性骨炎（Paget’s骨病） 肿瘤相关性高钙血症 肿瘤骨转移引起的骨痛
21.74% 6.52% 3.26% 18.48%
• 2您使用双膦酸盐药物的途径是？
口服 静脉 70.65% 36.96%
• 2临床工作中，您曾遇到哪些双膦酸盐药物 的不良反应？
发热、肌痛等类流感症状 胃肠道反酸、腹痛 下颌骨坏死 非典型股骨骨折 皮疹等过敏反应 肾功能损伤 其他 73.47% 50.51% 18.88% 14.8% 42.86% 26.02% 15.31%
• 3您通常会在患者接受双膦酸盐治疗几年后， 通过评估骨折风险为其停药？
• 3您所知道双膦酸盐药物用要注意事项？
应坐位或站立，服药30分钟内不能平卧 用200-300ml普通白水送服药物 晨起空腹服药，服药后30分钟内不进食 输注双膦酸盐药物时要多饮水 其他 72.83% 53.26% 51.09% 45.65% 8.7%
• 4您通过什么途径了解双膦酸盐用药注意事 项？
作业
• 双膦酸盐制剂获批治疗恶性肿瘤溶解性骨 破坏。在前列腺癌骨转移中80%-95%是成 骨性，关于双膦酸盐药物治疗前列腺癌骨 转移，你的看法是？
• 谢谢
双膦酸盐制剂的不良反应
• 1.胃肠道反应
口服剂型常见不良反应 2%-10%患者出现恶心、呕吐、食管炎、食管糜烂 极少数可出现黏膜损伤或消化道溃疡
绝对禁忌
食管狭窄或弛缓不能；不能直立上身30分钟
处方注意事项
①晨起空腹服药，半小时内不予进食或用其他药； ②使用普通白水（＞200ml）送服； ③服药后半小时保持上身直立，避免躺卧。
医生告知 66.3%
护士告知 药师告知 家属朋友告知 自行阅读说明书或上网了解 其他
1.09% 35.87% 11.96% 45.65% 8.7%
wk.baidu.com
• 5您使用双膦酸盐后不良反应有哪些？
无明显不良反应 流感样症状 胃肠道不适、腹痛 颌骨坏死 不规则股骨骨折 皮疹等皮肤过敏反应 肾功能损伤 其他 59.78% 26.09% 21.74% 2.17% 4.35% 5.43% 7.61% 1.09%
• 2药品调剂环节
发药药师在发放该类药品时，须对患者进行安全用药宣教 ①口头用药教育 ②贴黄色标签警示 ③请患者确认知晓
双膦酸盐安全用药环节管理流程
• 3安全用药环节
医师、护士、临床药师应在各个环节进行把关 ①静脉给药患者，先评估肾功能和血钙情况； ②给药前后给予充分水化和内容管理，严格给药时间； ③给药前仔细用药宣教，必要时监督服药，及时上报不良 反应
双膦酸盐怎么用更安全
• 中国医学论坛报（2018-10-18版） • 重庆医科大学第一附属医院药学部 • 关于双膦酸盐药物合理使用微信调研问卷 （有效问卷196份）
医务版
• 1根据您所在医院的管理规定，双膦酸盐类 静脉制剂用于下列哪类患者予以报销？
骨质疏松的患者 多发脆性骨折的患者 中重度骨质疏松患者 长期服用糖皮质激素的绝经后女性 38.78% 44.9% 73.47% 28.57%
双膦酸盐安全用药环节管理流程
• 1处方开具环节
①医生处方本类药物必须有明确的诊断 ②严格把握适应证、禁忌症，按照推荐疗程开具 《国家基本医疗保险药品目录（2017年版）》，其中阿仑膦 酸钠、利塞膦酸钠、羟乙膦酸钠适用于中重度骨质疏松症， 唑来膦酸、伊班膦酸限定为重度骨质疏松或癌症骨转移。
双膦酸盐安全用药环节管理流程