第五章 药物代谢

第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶 概念: 概念
哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类 型极为广泛的氧化酶系， 型极为广泛的氧化酶系 ， 称为 肝微粒体混合功能
氧化酶或单加氧酶。地位重要、主要途径。 地位重要、主要途径。
性质: 性质
并非特异性很强的酶系统，并非单一功能 并非特异性很强的酶系统，
临床意义： 临床意义：
1.代谢使药物失去活性（most agents） 代谢使药物 ） 2.代谢使药物降低活性（Chlorpromazine） 代谢使药物 ） 3.代谢使药物活性增强（ phenacetin ） 代谢使药物 4.代谢使药理作用激活（L-dopa） 代谢使 ） 5.代谢产生毒性代谢物（isoniazid,INH ) 代谢
存在部位: 小肠黏膜、 肾上腺皮质（细胞） 存在部位 肝 、小肠黏膜、肾、肾上腺皮质（细胞）
细胞色素P450 细胞色素蛋白 ，430～477个氨基酸组成 主要存在于肝细胞微粒体 催化药物氧化反应 药物代谢的活性中心
(二)非微粒体酶系 存在部位: 肝脏以外如血浆、胎盘、 存在部位 肝脏以外如血浆 、 胎盘 、 肾 、 肠
四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响
酶抑制作用： 酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象 酶抑制剂： 酶抑制剂：能使代谢减慢的物质 酶诱导作用：药物代谢被促进的作用 酶诱导作用： 酶诱导剂： 酶诱导剂：能使代谢加快的物质 （一）酶抑制作用 1.不可逆抑制剂－－乙炔雌二醇等 不可逆抑制剂－－乙炔雌二醇等 不可逆抑制剂－－乙炔雌二醇 2.可逆性抑制剂－－－二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 可逆性抑制剂－－ － 可逆性抑制剂－－ （proadifen，简称 ，简称SKF-525A） ） （二）酶诱导作用
磺基转移酶
乙 酰 -辅 酶 A 辅 ATP 活 化
氨基（芳氨 基最多）
甲基结合
蛋氨酸 甲基转移酶
N 、 O、 S 、
1．葡萄糖醛酸结合反应
2．乙酰化反应
3．硫酸化反应
4．甲基化反应
第四节
影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢影响
主要原因——首过效应 主要原因——首过效应
主要药物： 主要药物： 特布他林 丙咪嗪 普萘洛尔 异丙肾上腺素
酶抑制和酶诱导作用 重复给药或合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作 用 - 酶抑制 --- 药理活性及毒副作用↑ - 酶诱导 --- 药理活性↓
五、生理因素对药物代谢的影响
（一）年龄(新生儿 新生儿 （二）性别 （三）种族和个体差异（异烟肼 （四）饮食
1. 糖、蛋白质和脂肪的影响 2. 金属元素的影响 3. 维生素的影响
粘膜和其他组织
催化范围: 催化范围
除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合 某些氧化还原及水解（酰胺键除外） 某些氧化还原及水解（酰胺键除外）反应 结构类似于体内正常物质、 结构类似于体内正常物质、脂溶性较小水溶性较大 的药物都由非微粒体酶系代谢
二、药物代谢的部位
主要部位： 主要部位：肝脏 胃肠道： 胃肠道：肝脏代谢外最常见的代谢部位 胃肠道上皮细胞产酶 胃肠道菌丛产酶 结合酶 还原和分解为主（还原、水解、 还原和分解为主（还原、水解、
反应类型 葡萄糖醛酸 结合
酶 UD PGA GA 转 移 酶 PAPS
反应部位 羟 基 、 氨
产物 醚型、酯型
特点
基 、 羧 基 、 N -葡 萄 糖 醛 酸 葡 硫醇基 甙 硫酸酯 羟基、氨基 氨基磺酸酯 羧基 甘氨酰化物 产物 乙酰化物 极性减小 N、 O、 S 甲 基 产物 极性减小
硫酸结合 甘氨酸结合 醋 酸 结 合 （乙酰化）
水解酶:酯酶、 水解酶 酯酶、酰胺酶 酯酶
四、结合反应
需偶联剂、 需偶联剂、结合剂和转移酶参与 转化为无活性的代谢物，极性增加， 转化为无活性的代谢物，极性增加，以便排出体外 又称解毒反应 又称解毒反应 底物：体内代谢产生的极性基团 底物： 结合剂（活性供体） 结合剂（活性供体）
– 葡萄糖醛酸（GA） 葡萄糖醛酸（ ） – 乙酰辅酶 、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸 乙酰辅酶A、 腺苷甲硫氨酸 腺苷甲硫氨酸、 – 甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、醋酸等 甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、
原因: 原因: 1. 代谢酶体内分布
2. 局部器官和组织血流量
二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响
1.剂量对代谢的影响 剂量对代谢的影响 * 通常代谢速度与体内药量成正比
* 代谢有饱和性－－中毒反应 代谢有饱和性－－ －－中毒反应
2.剂型对代谢的影响 剂型对代谢的影响
口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量 口服不同剂型水杨酰胺 后硫酸结合物的尿中排泄量
思考题
1.药物代谢中 相与Ⅱ相反应包括哪些类型？请举例说明。 1.药物代谢中Ⅰ相与Ⅱ相反应包括哪些类型？请举例说明。 药物代谢中Ⅰ 2.药物代谢可以在哪些器官或部位进行？主要的代谢特征有哪些？ 2.药物代谢可以在哪些器官或部位进行？主要的代谢特征有哪些？ 药物代谢可以在哪些器官或部位进行 3.影响药物代谢的因素主要有哪些？何谓酶促作用和酶抑作用？ 3.影响药物代谢的因素主要有哪些？何谓酶促作用和酶抑作用？ 影响药物代谢的因素主要有哪些 4.如何应用药物代谢的特点提高药物制剂的生物利用度或疗效？ 4.如何应用药物代谢的特点提高药物制剂的生物利用度或疗效？ 如何应用药物代谢的特点提高药物制剂的生物利用度或疗效 5.某药口服给药后起效时间是 ～1h， 5.某药口服给药后起效时间是0.5～1h，但静注给药后起效时间 某药口服给药后起效时间是0.5 5h。起效时间不同的原因可能是什么？ 是4～5h。起效时间不同的原因可能是什么？ 6.某药有较大的首过效应，以水溶液、混悬液、胶囊、片剂、 6.某药有较大的首过效应，以水溶液、混悬液、胶囊、片剂、缓 某药有较大的首过效应 释片给药，哪个剂型生物利用度最大，为什么？ 释片给药，哪个剂型生物利用度最大，为什么？
二、还原反应 类型主要有羰基还原、羟基还原、 类型主要有羰基还原、羟基还原、硝基还 偶氮化合物的还原等。 原、偶氮化合物的还原等。
1．微粒体酶催化的还原 2．非微粒体酶催化的还原
2．非微粒体酶催化的还原
三、水解反应 包括酯、酰胺、酰肼等水解水解成羧酸 包括酯、酰胺、酰肼等水解水解成羧酸 和杂环化合物水解开环 开环。 和杂环化合物水解开环。
乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应） 乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应）
体内常见的药物代谢酶及其存在的部位： 体内常见的药物代谢酶及其存在的部位：
1.混合功能氧化酶系 ( 肝内质网 混合功能氧化酶系 肝内质网) 2.葡萄糖醛酸转移酶 (肝内质网 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网 肝内质网) 3.醇脱氢酶 (肝细胞液 ethanol) 醇脱氢酶 肝细胞液 肝细胞液--4.单氨氧化酶 (肝、肾、肠、神经组织细胞中 单氨氧化酶 肝 神经组织细胞中mitochondria) 5.羧酸酯酶和酰胺酶 (肝、血浆等 羧酸酯酶和酰胺酶 肝 血浆等) 6.各种功能基的转移酶 (肝细胞浆、endoplasmic reticulum 、 各种功能基的转移酶 肝细胞浆 肝细胞浆、 mitochondron、其他组织细胞浆) 、其他组织细胞浆 7.消化道和消化道菌丛产生的酶 消化道和消化道菌丛产生的酶
肝清除率CL 肝清除率CL h：单位时间内有多少体积血浆中所含
的药物被肝脏清除。
单位：ml/min 影响因素： 影响因素 肝血流量
肝内在清除率 蛋白结合率
低提取率药物： 低提取率药物： CL h 取决于内在清除率
而肝血流量影响不大ห้องสมุดไป่ตู้
高提取率药物： 高提取率药物：蛋白结合影响不大
第三节 药物代谢反应类型
三、首过效应与肝提取率 概念 ：药物在吸收过程和吸收后进入肝
转运至体循环过程中，部分药物被代谢， 转运至体循环过程中，部分药物被代谢， 使进入体循环药物的原形药物减少的现象
首过效应” ） 称为“首过效应”（first pass effect） 意义 ：药物的生物利用度显著降低
肝提取率
概念： 概念：药物在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化 肝提取率（ 成代谢产物的药物比例称肝提取率（extraction ratio ER），是指药物通过肝脏从门脉血清除的 ）
第五章
药
物
代
谢
drug metabolizing process biotransformation
掌握： 掌握 药物代谢酶及其作用、代谢部位；药 物代谢与药理作用的关系 熟悉： 熟悉： 影响药物代谢的因素，药物代谢的主 要途径、部位与过程；
第一节 概述
概念：药物在体内吸收、 概念：药物在体内吸收、分布的同时受酶系统或
剂型 溶液剂 混悬剂 颗粒剂
硫酸结合物 29.7 31.8 73.0
三、药物的光学异构特性对药物代谢 的影响
药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、 药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、右旋体 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 －－ 副作用不同， 副作用不同，明显的代谢差异
氨苄青霉素－－酞氨苄青霉素；匹氨苄 氨苄青霉素－－酞氨苄青霉素；匹氨苄青霉素 －－酞氨 5-FU－－ －－FT-207 ；双喃氟啶 1 双喃氟啶FD －－
二、药物代谢的饱和现象和制剂设计
药物代谢具有饱和性
三、药酶抑制剂与制剂设计
左旋多巴
800 700 血药浓度（ ng/ ml） 血药浓度 （ ng / ml ） 600 500 400 300 200 100 0 0 2 时间（ 时间 （ h ） 新制多巴素250 / 25mg 新制多巴素 250/25 mg 250 4
多巴胺
70 60 50 40 30 20 10 0
6
0
2
左旋多巴250mg 左旋多巴 250mg 250
4
6
左旋多巴1000mg 左旋多巴 1000mg 1000
四、药物代谢和剂型改革
避免首过效应 改变剂型， －－ 改变剂型，增加适用范围 睾酮、黄体酮－－注射剂 睾酮、黄体酮－－注射剂 －－ 硝酸甘油－－经皮给药制剂 硝酸甘油－－经皮给药制剂 －－
一、氧化反应
1.微粒体酶系的药物氧化 微粒体酶系的药物氧化
（1）侧链烷基的氧化 ） （2）连接在杂原子上烷基的氧化 ） （3）杂原子本身的氧化 ）
S-氧化
N-氧化
（4）羟化反应 ）
羟化 （5）脱氨和脱硫作用 ）
脱氨氧化
2.非微粒体酶系的氧化反应 非微粒体酶系的氧化反应
醇脱氢酶和醛脱氢酶） （1）醇和醛的氧化 （醇脱氢酶和醛脱氢酶） ） （2）胺的氧化 ） ）（线粒体酶 单胺氧化酶 （MAO）（线粒体酶） ）（线粒体酶） ） 二胺氧化酶 （DAO） （3）嘌呤类的氧化 ）
催化Ⅱ相反应的酶有许多：（主要） 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 磺基转移酶 乙酰基转移酶等
在上述的代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相 酶所催化的Ⅰ 反应是药物在体内代谢转化的关键性步骤 反应是药物在体内代谢转化的关键性步骤 因为这一步反应常常是药物从体内消除的限 限 速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动 速步骤 学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用 度等。
乙酰化（快慢）） 乙酰化（快慢）） 葡萄糖醛酸酶 与胆红素结合 )
第五节 药物代谢和制剂设计
一、前体药物类制剂的设计 前体药物：指将活性药物衍生化成药理惰性物质， 前体药物：指将活性药物衍生化成药理惰性物质，
但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后， 但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后，能够 回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。 回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。
肠道菌丛作用而发生结构转化的过程 ，称为药物的 代谢过程（drug metabolizing process）或生物转化 代谢过程（ ） (biotransformation)过程。 过程。 过程
作用：使药物失去活性和无活性药物活化。 作用：使药物失去活性和无活性药物活化。
通常药物代谢后极性增大， 通常药物代谢后极性增大，少数药物代谢后 极性降低(磺胺类的乙酰化；酚羟基的甲基化 极性降低 磺胺类的乙酰化；酚羟基的甲基化) 磺胺类的乙酰化 药物代谢后性质变化会造成体内分布和排泄 过程的变化
代谢涉及的两大类化学反应： 代谢涉及的两大类化学反应：
1.第一相反应 ： 引入官能团 ， 通常是脂溶 第一相反应： 引入官能团， 第一相反应 性药物经氧化、 还原和水解生成极性基 性药物经氧化 、 团的反应
2.第二相反应：结合反应，是指含极性基团的原 第二相反应：结合反应， 第二相反应 形药物或第一相反应产物与机体内源性物质（如 形药物或第一相反应产物与机体内源性物质 葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等 结合生成结合物或 葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等)结合生成结合物或 经甲基化、乙酰化后 经甲基化、乙酰化后排出体外，
分数。 分数。 值在0~1之间：其值越大，进入体循环的药物越少 之间：其值越大， 值在 之间
低提取率的药物：血浆蛋白结合率 影响 提取率的药物： 高提取率的药物：肝血流量 影响 提取率的药物：
提取率的药物： 地西泮、 常见 低 提取率的药物 ： 地西泮 、 洋地黄 毒甙、异烟肼、保泰松、苯妥英钠 毒甙、异烟肼、保泰松、 提取率的药物：阿普洛尔、 常见高提取率的药物：阿普洛尔、去甲 丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、 丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、 普萘洛尔、 普萘洛尔、哌替啶等