茚虫威的合成路线

茚虫威的合成路线
一、概述
茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对
几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是
结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷
杀虫剂的理想品种之一。

化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-( 三氟甲氧基)- 苯基] 氨基] 羰基] 茚并[1,2-e][1,3,4] 口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。

商品名称为全
垒打 (30%水分散粒剂) 和安打 (15%悬浮剂)。

茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.44 g/mL。

茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个
异构体，仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。

茚虫威有3 个系列品种
DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062 中S 异构体与R 异构体的比
例为1∶1，DPX-MP062 中S 异构体与R 异构体的比例为3∶1，DPX-KN128 为S异
构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。

二、合成方法
茚虫威的合成主要是合成其重要中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-
茚-2-羧酸甲酯 (A) 和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)，再在此
基础上合成最终产品。

1、(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 的合成
此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不
对称选择性的高低直接影响产品茚虫威的杀虫活性。

1.13-氯丙酰氯法
首先以 3-氯丙酰氯为原料和氯苯反应，生成化合物1，然后环合成5-氯茚酮(化合物2)，再在氢化钠存在下和碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯 (化合物3)，最后，在催化剂和过氧化物存在下，得到中间体 (+)-5-氯-2,3-二氢2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯 (化合物A)。

1.2间氯氯苄法
间氯氯苄首先和丙二酸二甲酯反应生成化合物4，然后水解成酸 (化合物5)，
和氯化亚砜生成酰氯 (化合物6)，再在三氯化铝存在下经付–克反应得到化合物3，最后同1.1 法得到中间体化合物A。

1.3间氯苯甲醛法
间氯苯甲醛首先和丙二酸缩合成化合物7，然后在钯–碳存在下加氢还原成化合物8，再和氯化亚砜生成酰氯 (化合物9)，在三氯化铝存在下环合成化合物2，最后同1.1 法生成化合物A。

1.42-氨基-4-氯苯甲酸法
2-氨基-4-氯苯甲酸经重氮化成盐，然后在乙酰丙酮钯的催化下与丙烯酸甲酯反应生成化合物15，高压加氢还原生成化合物13，最后同1.4 法得到中间体化合物A。

2 氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)的合成
以4-三氟甲氧基苯胺为原料，首先和氯甲酸甲酯反应生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，接着在氢化钠存在下和二(三氯甲基碳酸酯) 反应，得到中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)。

3茚虫威的合成
3.1 先缩合再环合的路线
首先中间体 A 和肼-乙酸反应生成西氟碱化合物16，接着和中间体B 反应得到缩氨基脲类化合物17，然后在对甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛进行回流反应，得到最终产品茚虫威。

3.2 先环合再缩合的路线
首先中间体A 和肼甲酸苄酯反应生成化合物18，接着和二甲氧基甲烷缩合成环，生成化合物19，然后在钯–碳存在下，加氢脱去苄氧羰基保护基生成化合物20，最后和中间体B 缩合成最终产品茚虫威。

三、总结
方法3.1中，化合物16首先和中间体A反应得到缩氨基脲类化合物，再缩合闭环生成口恶二嗪环。

生成化合物16 过程中，为避免副产物的产生，肼–乙酸需大大过量；成口恶二嗪环前就使用较昂贵的中间体B，不仅原料成本增加，而且这一步闭环反应较困难，往往反应不能完全，影响产品纯度。

方法 3.2 中，化合物18 先缩合闭环生成噁二嗪环，再脱去保护基，最后才和用较昂贵的原料4-三氟甲氧基苯胺制备的中间体B 缩合，制得茚虫威产品，整条路线较为合理，反应条件温和，操作容易，各步收率均较高，产品纯度高。

综上所述，茚虫威较为合理的合成路线为：以4-氯苯乙酸为原料，经过6 步反应制得中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (方法1.4)，然后和肼甲酸苄酯、中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯等原料经过4 步反应得到茚虫威 (方法3.2)
青岛农业大学
本科生课程论文
论文题目茚虫威的合成路线
学生专业班级药学1班
学生姓名（学号）王化吉 20105062 指导教师郝双红
完成时间 2012年11月10号
2012 年 11 月 10 日。