肾素一血管紧张素系统及其抑制剂的分子机制
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
介导。包括：
刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变 力效应；
刺激血管平滑肌细胞分裂、增殖，收缩血 管平滑肌；
刺激交感神经增加神经递质的释放刺激血 管加压素及醛固酮分泌释放，控制水及尿 钠排泄。
AT2受体可能与肾小管的重吸收功能、饮 水行为的调节以及组织修复有关。
可能还参与脑血流的自动调节，介导内 皮细胞合成NO。
复过程中 (3) 激素： 糖皮质激素，雄激素，内皮素，生长因子 (4) 药物：
ACEI
(四)血管紧张素
（14肽）
血管紧张素原
肾素
（10肽）
血管紧张素Ⅰ
ACE
血管紧张素Ⅱ
（8肽）
(五) 血管紧张素受体
1. 命名
AT。 亚型则在右下角加上数字。
如AT1、AT2……等。 2. 分布
(2)NADH/NADPH氧化酶激活途径 NADH/NADPH氧化酶 e O2 超氧阴离子
SOD
脂质过氧化物
H2O2
歧 化
生长相关基因表达 PLA2、MAP激酶等途径
（二）AT2受体后的信号传导途径
三、RAS的生物学作用
(一) 血管作用
1. 收缩血管（肾、肠系膜、冠状血管）
AngⅡ AT1（交感神经末梢突触前膜）
第一节 RAS的生物学
一、RAS的生物化学 （一）肾素renin 为天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶。 靠近肾小球入球小动脉壁上的颗粒细胞（球
旁细胞）合成 前肾素原（preprorein） 进入血液 释放 球旁细胞 储存 肾素 降解为有活
性的
促进肾素合成和释放的调节因素
（1）肾内机制 ①肾小球入球小动脉灌注压降低（<11.33kPa） ② 远曲小管中Na ＋浓度降低 （2）神经机制 肾交感神经张力增高 （3）体液机制 AngⅡ浓度 ，血浆Na＋ ，K＋ ，ADH浓度 ， 雌激素 ，孕激素 。
作为心血管生长刺激因子促进原癌基因（cfos，c-jun，c-myc）表达，引起血管增生、 重构。
（二）促进心肌肥厚
机制：
促进内皮细胞内皮素－1 mRNA表达；
促进心脏去甲释放；
刺激成纤维细胞增殖，增加TGF-β1释放， 继而促进心脏胞外基质蛋白合成、冠脉 血管平滑肌和心肌细胞增殖；
活化PKC途径而增加Ca2＋浓度，诱导心肌 细胞凋亡。
（4）细胞内机制 胞内Ca2+ ，细胞内cAMP浓度｛多肽（AM）、
腺苷酸环化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶 （PDE）活性抑制、多巴胺｝。 AngⅡ可产生强大负反馈作用而抑制其释放。
肾素在RAS中的作用 促进AngⅡ合成，为AngⅡ合成的重要第一步，
使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ。
（二）血管紧张素原（Angiotensinogen）
肾素－血管紧张素系统及其 抑制剂的分子机制
肾素－血管紧张素系统（RAS）包括： 肾素 血管紧张素原 血管紧张素转化酶 血管紧张素 血管紧张素受体。
RAS是循环内分泌系统。
RAS存在于许多局部组织。 如血管、脑、心、肾、肾上腺等组织。 以旁分泌腺、自分泌腺和胞内分泌方式
调节器官、细胞的功能。
此外，还参与生长、细胞增殖、凋亡和 不同组织的再生。如抗细胞增殖、调节 细胞凋亡的过程。
AT的作用类型及特点
分型 作用类型
AT1 G蛋白偶联受体
与配基亲和力
AngⅡ>AngⅢ
特异性激动剂
－
特异性拮抗剂
Losartan
EXP3174
SKF108566
放射性受体
[3H] Losartan
[3H]EXP985
[3H] SKF108566
对巯基保护剂的影响 亲和力消失
信号转导机制
IP3/DAG↑ cAMP↓
基因
359个氨基酸，7 个跨膜区
AT2 － AngⅡ=AngⅢ CGP42122 PD123117 PD123119
亲和力增强 cGMP↓ PTPase↑
363个氨基酸
二、RAS的信号传导途径
肝、脑、肾中的α2球蛋白。 血管紧张素原合成和释放的调节因素
(1) 促进：胰岛素、 AngⅡ 、雌激素、
糖皮质激素、甲状腺素、炎症。
(2) 抑制：肾素
血管紧张素原在RAS中的作用： 为血管紧张素的合成原wk.baidu.com。
（三）血管紧张素转化酶（ACE）
为二肽羧肽酶或肽基二肽酶。 广泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各
种细胞膜上。其中血管内皮细胞膜上最多。 基本功能： (1) 水解去掉AngI羧基端的二肽－His9和Leu10，
使AngI(10肽) AngⅡ(8肽) (2) 降解缓激肽，也降解脑啡肽、神经紧张素、
P物质、促黄体素释放激素。
影响ACE合成和释放的调节因素 (1) 遗传因素 (2) 疾病： 结节病，甲状腺毒，心肌梗死，炎症和修
磷酯酰 胆碱
③激活PLA2: Ang Ⅱ （稍慢、较持久途径-几分 钟内激活，持续30min）
前列腺素
激活
PLA2 水解
膜磷 脂
释
环氧酶途径 花生四烯酸 放
白三烯
羟基二十碳四烯酸
脂氧素
2. 酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路
3. 受体脱敏和信号传导域的建立
4.长时信息活动：氧化状态的调控
(1)PLD反应途径
AT1：血管、肾上腺、心、肝、脑、肾。 AT2：胚胎组织、脑组织、肾上腺髓质、
子宫、卵巢。
AT1受体亚型组织分布
心脏
1A>>1B
肺、肝、脑 1A>>1B
肾
1A>1B
动脉
1A>1B
肾上腺
1A>=1B
脑垂体
1 B >1 A
3. AT1的生物学特性 所有已知的血管紧张素Ⅱ作用都是通过AT1
促进NE释放
2. 舒血管反应
AngⅡ 内皮细胞AT1 3. 缓慢升压效应
释放EDRF／NO、 PGI2
局部AngⅡ引起。
4. 间接调节血管平滑肌的生长
通过刺激血小板衍生生长因子（ODGF）、 转化生长因子-β1（TGF β1 ）、碱性成纤维 细胞生成因子（bFGF ）等生长因子的释放 而产生。
(一)AT1受体后的信号传导途径
1.磷脂酶的激活路径（早期）
水解
①磷脂酶C（PLC）
PIP2
生成
IP3、DAG
（快速、短暂途径-
几秒钟内激活，2分
钟内恢复）
激活PKC，胞内储存Ca2+释放
激活
水解
② 激活PLD: AngⅡ
PLD
（稍慢、较持久途径-几分
钟内激活，持续1h）
激活PKC DAG 水解 胆碱、磷脂酸
刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变 力效应；
刺激血管平滑肌细胞分裂、增殖，收缩血 管平滑肌；
刺激交感神经增加神经递质的释放刺激血 管加压素及醛固酮分泌释放，控制水及尿 钠排泄。
AT2受体可能与肾小管的重吸收功能、饮 水行为的调节以及组织修复有关。
可能还参与脑血流的自动调节，介导内 皮细胞合成NO。
复过程中 (3) 激素： 糖皮质激素，雄激素，内皮素，生长因子 (4) 药物：
ACEI
(四)血管紧张素
（14肽）
血管紧张素原
肾素
（10肽）
血管紧张素Ⅰ
ACE
血管紧张素Ⅱ
（8肽）
(五) 血管紧张素受体
1. 命名
AT。 亚型则在右下角加上数字。
如AT1、AT2……等。 2. 分布
(2)NADH/NADPH氧化酶激活途径 NADH/NADPH氧化酶 e O2 超氧阴离子
SOD
脂质过氧化物
H2O2
歧 化
生长相关基因表达 PLA2、MAP激酶等途径
（二）AT2受体后的信号传导途径
三、RAS的生物学作用
(一) 血管作用
1. 收缩血管（肾、肠系膜、冠状血管）
AngⅡ AT1（交感神经末梢突触前膜）
第一节 RAS的生物学
一、RAS的生物化学 （一）肾素renin 为天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶。 靠近肾小球入球小动脉壁上的颗粒细胞（球
旁细胞）合成 前肾素原（preprorein） 进入血液 释放 球旁细胞 储存 肾素 降解为有活
性的
促进肾素合成和释放的调节因素
（1）肾内机制 ①肾小球入球小动脉灌注压降低（<11.33kPa） ② 远曲小管中Na ＋浓度降低 （2）神经机制 肾交感神经张力增高 （3）体液机制 AngⅡ浓度 ，血浆Na＋ ，K＋ ，ADH浓度 ， 雌激素 ，孕激素 。
作为心血管生长刺激因子促进原癌基因（cfos，c-jun，c-myc）表达，引起血管增生、 重构。
（二）促进心肌肥厚
机制：
促进内皮细胞内皮素－1 mRNA表达；
促进心脏去甲释放；
刺激成纤维细胞增殖，增加TGF-β1释放， 继而促进心脏胞外基质蛋白合成、冠脉 血管平滑肌和心肌细胞增殖；
活化PKC途径而增加Ca2＋浓度，诱导心肌 细胞凋亡。
（4）细胞内机制 胞内Ca2+ ，细胞内cAMP浓度｛多肽（AM）、
腺苷酸环化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶 （PDE）活性抑制、多巴胺｝。 AngⅡ可产生强大负反馈作用而抑制其释放。
肾素在RAS中的作用 促进AngⅡ合成，为AngⅡ合成的重要第一步，
使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ。
（二）血管紧张素原（Angiotensinogen）
肾素－血管紧张素系统及其 抑制剂的分子机制
肾素－血管紧张素系统（RAS）包括： 肾素 血管紧张素原 血管紧张素转化酶 血管紧张素 血管紧张素受体。
RAS是循环内分泌系统。
RAS存在于许多局部组织。 如血管、脑、心、肾、肾上腺等组织。 以旁分泌腺、自分泌腺和胞内分泌方式
调节器官、细胞的功能。
此外，还参与生长、细胞增殖、凋亡和 不同组织的再生。如抗细胞增殖、调节 细胞凋亡的过程。
AT的作用类型及特点
分型 作用类型
AT1 G蛋白偶联受体
与配基亲和力
AngⅡ>AngⅢ
特异性激动剂
－
特异性拮抗剂
Losartan
EXP3174
SKF108566
放射性受体
[3H] Losartan
[3H]EXP985
[3H] SKF108566
对巯基保护剂的影响 亲和力消失
信号转导机制
IP3/DAG↑ cAMP↓
基因
359个氨基酸，7 个跨膜区
AT2 － AngⅡ=AngⅢ CGP42122 PD123117 PD123119
亲和力增强 cGMP↓ PTPase↑
363个氨基酸
二、RAS的信号传导途径
肝、脑、肾中的α2球蛋白。 血管紧张素原合成和释放的调节因素
(1) 促进：胰岛素、 AngⅡ 、雌激素、
糖皮质激素、甲状腺素、炎症。
(2) 抑制：肾素
血管紧张素原在RAS中的作用： 为血管紧张素的合成原wk.baidu.com。
（三）血管紧张素转化酶（ACE）
为二肽羧肽酶或肽基二肽酶。 广泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各
种细胞膜上。其中血管内皮细胞膜上最多。 基本功能： (1) 水解去掉AngI羧基端的二肽－His9和Leu10，
使AngI(10肽) AngⅡ(8肽) (2) 降解缓激肽，也降解脑啡肽、神经紧张素、
P物质、促黄体素释放激素。
影响ACE合成和释放的调节因素 (1) 遗传因素 (2) 疾病： 结节病，甲状腺毒，心肌梗死，炎症和修
磷酯酰 胆碱
③激活PLA2: Ang Ⅱ （稍慢、较持久途径-几分 钟内激活，持续30min）
前列腺素
激活
PLA2 水解
膜磷 脂
释
环氧酶途径 花生四烯酸 放
白三烯
羟基二十碳四烯酸
脂氧素
2. 酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路
3. 受体脱敏和信号传导域的建立
4.长时信息活动：氧化状态的调控
(1)PLD反应途径
AT1：血管、肾上腺、心、肝、脑、肾。 AT2：胚胎组织、脑组织、肾上腺髓质、
子宫、卵巢。
AT1受体亚型组织分布
心脏
1A>>1B
肺、肝、脑 1A>>1B
肾
1A>1B
动脉
1A>1B
肾上腺
1A>=1B
脑垂体
1 B >1 A
3. AT1的生物学特性 所有已知的血管紧张素Ⅱ作用都是通过AT1
促进NE释放
2. 舒血管反应
AngⅡ 内皮细胞AT1 3. 缓慢升压效应
释放EDRF／NO、 PGI2
局部AngⅡ引起。
4. 间接调节血管平滑肌的生长
通过刺激血小板衍生生长因子（ODGF）、 转化生长因子-β1（TGF β1 ）、碱性成纤维 细胞生成因子（bFGF ）等生长因子的释放 而产生。
(一)AT1受体后的信号传导途径
1.磷脂酶的激活路径（早期）
水解
①磷脂酶C（PLC）
PIP2
生成
IP3、DAG
（快速、短暂途径-
几秒钟内激活，2分
钟内恢复）
激活PKC，胞内储存Ca2+释放
激活
水解
② 激活PLD: AngⅡ
PLD
（稍慢、较持久途径-几分
钟内激活，持续1h）
激活PKC DAG 水解 胆碱、磷脂酸