冻干制剂工艺研究培训课件

为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻
干燥。
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（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起 来。）
1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的 专著。
1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论 会。
1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。
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2.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法
1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已 低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在
升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽
真空时喷瓶。
2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空
不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽
4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制 品的pH调整到活性物冻质干制的剂工最艺研稳究定区域的物质。1如4 磷酸、
C.升华干燥（一次干燥）：
在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水” 直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复
冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％ 的水分被除去。
• 冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长 期保存。
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发展概况
1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻 干燥。
1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使 冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年 后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。
1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行
冻干的GMP标准。
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ห้องสมุดไป่ตู้
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原理
干燥是物品的失水过程， 利用水的三相图可以说明冻干 的过程和原理。
三线： OA,OB,OC分别为水 的三态转化平衡曲线。
一点：O点为冰水气的三相 平衡点，该点温度为0.01 ℃， 压力为4.6mmHg(0.61KPa).
冻干后结构图
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冷冻干燥的保护剂
在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素 （如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、 储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分 的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大 多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥 保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效 的冷冻干燥和收藏。
1mg
填充剂
半胱氨酸
0.5mg
抗氧剂
D.解吸干燥（二次干燥）：
在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水” 解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。
二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。
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E.装封过程：
为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保 证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内 直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。
体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热
温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温 度5℃。
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3.产品颜色不均匀：产品 有结晶花纹，这是由于冷 冻速率缓慢引起的，解决 方法是提高冷冻速率不在 0℃左在的温度停留，使 产品冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到一圈颜 色较深的分层线，这往往 是升华中短时间真空不良 造成的，短暂停电会产生 这种现象
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加热蒸发干燥
湿物 料
冷冻干燥
血液制品，性质不稳定的 化学药，中药
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干 燥 固 体 制 品
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定义
• 冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温， 冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去 除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分 的目的，所以也可称作升华干燥。
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A.降温，冷冻：处于a点的水经
过恒压降温过程，将沿ab线移动
并在OA的交叉点上结冰，最后
到达b.
B.抽真空：b经过恒温降压到达c。
C.升华：再经恒压升温操作，冰
沿着cd方向移动，在OC的交叉
点上开始汽化为水蒸气，到达d
处。
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b
a
c
d
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冻 干 机
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按保护剂功能和性质分类：
1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发 生变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。
2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有 效组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。
3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过 程中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白 质水解物、硫代硫酸钠等。
5.产品剂量准确，外观冻优干制良剂工。艺研究
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缺点： 1.溶剂选择范围窄。 2.有些产品冻干后溶解性下降，重新溶解出现浑浊。 2.需特殊设备，耗时较长，成本较高。
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实例——注射用辅酶A的无菌冻干制剂
【处方】辅酶A
56.1单位
主药
水解明胶
5mg
填充剂
甘露醇
10mg
填充剂
葡萄糖酸钙
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2.7 冻干技术的优缺点
优点：
1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、 酶类不易变性。
2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。
3.含水量低，一般在1%~3%范围内，且在真空中进行干燥， 故不易氧化，有利于产品长期贮存。
4.产品中的微粒较少。
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冷冻干燥系统的主要组成
冻干箱：放置湿物料，，箱 内设有若干层隔板隔板，内 置冷冻管和加热管，
制冷系统：为冷凝器和冻干 箱提供冷源，在恒压降温阶 段使用
真空系统：在恒温降压阶段 使用 加热系统：在恒压升温阶段 使用 冷阱：使升华的水蒸汽冷凝
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冷冻干燥的制备工艺流程
A.药品准备： 无菌配液→过滤→分装（安瓿 瓶或西林瓶） 药品溶液要保持一定的浓度： 为了有利于干燥和冻干后形成 稳定的多孔结构， 大多需要添加赋形剂：对于激 素、酶、疫苗等剂量相对较小 的热敏型药品 加入冻干保护剂：为保护含 有 蛋 白质 , 多肤等成分 的药物的 活性和药 物的原有 晶型冻干制剂工艺研究