长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中的治疗地位

噻托溴铵选择 性阻断M1、 M3受体
M3介导Ach，使支气管 收缩，粘液分泌增多
Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392 Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S– 66S
主要内容
2013
GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制
150
700
△耐受时间（S）
100 50 0 -50 1天后
Eur Respir J 2012 39:265-271; Eur Respir J 2004; 23: 832–840
运动耐受时间(S)
P=0.017
P<0.05
600
500
400 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
10%风险降低
18%风险降低
20%风险降低
P=0.004
P=0.028
P<0.001
全身激素合用 抗生素
全身使用 激素
使用抗生素
噻托溴铵
沙美特罗 31 氟替卡松
N Engl J Med . 2011;364:1093-103. Am J Tespir Crit Care Med.2008 ； 177：19–26
天数 21天后 安慰剂(n=91) 噻托溴铵 (n=96)
评价方法：耐力穿梭步行测试、最大增量穿梭步行测试 、增量踏车运动测试、恒定速率增量踏车运动测试
.噻托溴铵的临床应用
减轻症状 改善健康生活质量
噻托溴铵显著改善SGRQ评分
n=553，双盲双模拟RCT
异丙托溴铵 噻托溴铵
P＜0.05
P＜0.001
P<0.001
Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594
对于中国稳定期患者 噻托溴铵充分改善肺功能和症状
对11项RCT研究进行meta分析
与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1（加权均数差 304ml）及症状对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一 线用药
Respirology，2009；5:666-674
首日用药后，噻托溴铵即提高运动耐受时间
评价方法：增量踏车运动测验、衡定速率踏车运动测验
P=0.002
P<0.001
=228
P<0.001
s
=236
s
19
Chest， 2005;128;1168-1178
噻托溴铵改善运动耐量、增加步行耐受时间
□安慰剂（n=18） ■噻托溴铵(n=18)
中华结核和呼吸杂志，2010;33(7):519-523
干湿啰音 43.9 85.5
对照组 噻托溴铵组 P值
噻托溴铵临床应用-小结
□ 异丙托溴铵 (n=179)
首次给药30min后 ，显著改善FEV1
治疗1年，FEV1谷值显 著提高，未出现耐受 现象
P<0.05
30
用药后时间（分钟）
W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209–216
治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能
UPLIFT研究
n=5993，4年，37个国家，490个中心
噻托溴铵依从性最高
回顾性分析，n=31368
P＜0.0001
Can Respir J，2007; 14(1): 25–29
.噻托溴铵的临床应用
降低全因病死率 降低心血管事件风险
噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险
存 活 率
—— 噻托溴铵 —— LABA
心 血 管 事 件
天数
•汇总分析30个试验 •≥4周，RCT —— 噻托溴铵 —— LABA
Peter J. Barnes，Chest，2000
噻托溴铵—长效抗胆碱药的 药理作用机制
副交感神经节
烟碱受体 (+)
M1-受体 (+)
M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反 射，从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张
M2-受体 (–) 乙酰胆碱
直接扩张支气管 气道平滑肌
M3-受体 (+)
激素
不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV1<50%预 计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症
状（A级证据）
疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管 舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律
治疗）
2013 GOLD
茶碱
2013 GOLD 关于噻托溴铵的描述
长效抗胆碱药在COPD稳定期 治疗中的地位
主要内容
2013GOLD对长效支气管舒张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制 噻托溴铵的临床应用
COPD的治疗目标
2013 GOLD
减轻 症状
----
近期目标
远期目标
预防疾 病进展
改善运 动能力
减轻 症状
改善健 康状况
降低 风险
降低死 亡率
预防和 治疗急 性加重
协同 作用
提高Байду номын сангаас疗效
减少 ICS 用量
2013GOLD 关于ICS的描述

ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重
不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用 建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的 患者 对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的 治疗中作用局限



患者
COPD稳定期药物治疗
1 2 3 4
2013GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述
•联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作 用，提高疗效，降低不良反应。 •噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高 相关生活质量，减少急性加重风险，降低重度急性加 重引起的住院风险，降低全因病死率。 •噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所 需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症 。
持续使用噻托溴铵，显著降低急性加重风险
患者 类型 UPLIFT研究 n=5993，4年,多国多中心
首次急性加重发作
噻托溴铵组 其它治疗方案 n = 1384 n = 1355
P-值
中度
中位时间(月)
<0.000 23.1 17.5 5.6个月 延缓首次急性加重中位时间 1 减少20%急性加重次数 <0.000 0.56 0.70 1
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5
急性加重住院
20
P<0.001
沙美特罗 概率 % 噻托溴铵
P<0.001
15 10
概率%
沙美特罗
5 0
噻托溴铵
距离急性加重发生的时间/天数
0
60
120 180 240 300 360 距重度急性加重发生的时间(天)
N Engl J Med . 2011;364:1093-103.
Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594
对不同加重频率患者 噻托溴铵显著改善SGRQ总分
2项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921
噻托溴铵（n=516）
N 326 111 44 25 总分 -4.0（0.7） -2.7（1.1） -1.3（1.8） -3.4（2.0）
•n=19545
Chest, 2010;137;20-30 COPD，2008;5:229–234
天晴速乐治疗中国COPD患者的疗效
P＜0.05 P＜0.01
用药后 3、6、12周
累计消失率（%）
咳嗽 25.3 17.2 P＞0.05 痰量 20.0 53.3 呼吸困难 19.8 41.2 气短、喘息 10.5 27.4 P＜0.01
对比沙美特罗
1年， n=7376 双模拟RCT POET-COPD
®研究
对比沙美特罗 氟替卡松
多国、多中心
中重度COPD患者
噻托溴铵
2年， n=1323
Contents text
双模拟RCT 多国多中心
INSPIRE-COPD ®研究
噻托溴铵急性加重风险降低17%
POET-COPD ®研究
急性加重
噻托溴铵延迟首次急性加重时间
POET-COPD ®研究
42天
N Engl J Med . 2011;364:1093-103.
噻托溴铵肺炎发生率低
INSPIRE
®研究
沙美特罗 氟替卡松
肺 炎 发 生 率
噻托溴铵
P＜0.01
时间：周
Chest, 2011;139;505-512;
噻托溴铵减少急性加重全身激素和抗生素使用
性好，降低心血管和呼吸道并发症发生率。
ICS只在有指征的患者适用
主要内容
2013
GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制
噻托溴铵的临床应用
气道的胆碱能调节
中枢神经系统
迷走神经
ACh
气道平滑肌收缩
副交感神经节
ACh
炎症细胞介质
气道上皮
毒蕈碱受体
ACh
粘膜下腺
粘液 分泌过多 刺激物 (如吸烟、细菌、病毒)
加重频率
0 1 2 ＞2
安慰剂（n=324）
N 175 92 34 23 总分 -1.5（0.9） 0.9（1.2） 2.6（2.0） 5.3（2.5）
P＜0.001
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009:4 245–251
.噻托溴铵的临床应用
降低急性加重风险 肺炎风险更低 减少全身激素及抗生素使用
或LAMA+PDE4抑制剂 或LABA+PDE4抑制剂
或ICS+LABA+PDE4抑制剂 或LAMA+LABA 或LAMA+PDE4抑制剂
和/或ICS+LABA
LAMA
LAMA+LABA+ICS
小结
1
2 3
稳定期药物治疗基础用药为支气管舒张剂，吸
入制剂优于口服，长效药物优于短效。 噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善 症状和健康状况，促进肺康复。长期治疗安全
.噻托溴铵的临床应用
一天一次，使用方便 依从性高
依从性直接影响治疗效果
老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响对药物的依从性
药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响COPD治疗的 依从性 长期用药的负担主要在于药效和经济方面
Postgraduate Mdeicine 2010, 122(5):150-164 J Clin 2012 , 90（3）:59-62
噻托溴铵的临床应用
持续改善肺功能、提高运动耐量 减轻症状、改善健康生活质量
减少急性加重，肺炎风险更低
一天一次、使用方便、依从性高 降低全因病死率
.噻托溴铵的临床应用
持续改善肺功能提高运动耐量
噻托溴铵30min显著改善FEV1
▲ 噻托溴铵 (n=356)
——第1天 ……第8天 -----第364天
稳定期治疗药物分类
β 2受体激动剂 沙丁胺醇
SABA
支气管舒张剂
福莫特罗
抗胆碱能药物
异丙托溴铵
LABA
SAMA
糖皮质激素 磷酸二酯酶-4 4 抑制剂
甲基黄嘌呤类 （茶碱等）
LAMA
噻托溴铵
支气管舒张剂/激素 复方
支气管舒张剂是控制症状的核心用药
支气管 剂
吸入优于口服（A级证据）长效优于短效（A级证据） 联用优于单 用，可β2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）
COPD 平均急性加重发作次数/患者*年
首次急性加重发作
重度
中位时间(月)
13.2 9.8 延缓首次急性加重中位时间 3.40.002 个月
0.85
COPD 平均急性加重发作次数/患者*年
减少12%急性加重次数
0.97
0.003
Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8
噻托溴铵对比其它长效支气管舒张剂
48个月
P值
噻托 溴铵 其它 治疗 方案
差异 P值
差异
-4.67 (-8.4- -0.95) -2.15 （-3.94-0.36）
0.014 0.019
活动评分
持续 吸烟者 戒烟者
308
297
207
189
-5.69 （-8.67--2.7） ＜0.01
1428
2375
-3.46 1037 916 （-4.96-＜0.01 1.96） 其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂
S G R Q 评 分
异丙托溴铵
SGRQ
噻托溴铵
改善大 于4分 比例
治疗天数
治疗天数
Eur Respir J 2012 39:265-271;
治疗4年，噻托溴铵改善不同吸烟状况 患者的症状与活动能力
SGRQ 问卷
持续 吸烟者 戒烟者
6个月
噻托 溴铵 其它 治疗 方案
症状评分 313 1449 301 1405 -6.02 （-8.66- -3.38）＜0.0001 -4.09 （-5.46- 2.72) ＜0.0001 -6.17 (-8.31--4.03） ＜0.0001 -2.71 （-3.8--2.71） ＜0.0001 201 1067 192 933
推荐首选
SAMA或SABA
首选
可选
备选
其他可选
茶碱
2013 GOLD
A
LAMA或LABA
或SABA+SAMA
B
C D
LAMA或LABA
LAMA+LABA
LAMA+LABA
茶碱 SABA+（或） SAMA 茶碱 SABA+（或） SAMA
茶碱 SABA+（或）SAMA 羧甲司坦
或ICS+LABA
LAMA