I期临床试验方法探讨PPT课件

1400
多次给药
单次给药
1200
1000
200mg 单次给药与多次给药药时曲线
800
600
400
200
0
0.0
4.0
8.0
12.0
16.0
20.0
24.0
28.0
32.0
36.0
40.0
44.0
时间(h)
y
18
浓度 (ug/L)
10000 9000
多次给药
单次给药
8000
7000
400mg 单次给药与多次给药药时曲线
12.0
16.0
20.0
24.0
28.0
32.0
36.0
40.0
44.0
时间(h)
10000 9000
多次给药
单次给药
8000
7000
6000
400mg 单次给药与多次给药药时曲线
浓度 (ug/L)
2. 400mg组，5人6次心
5000 4000
电图异常，为DLT，
3000 2000
且药物累积超过 800mg单次给药。结
参考耐受性试验中的药动学预试结果； 考虑剂量范围内线性动力学评价。
y
20
多次给药药动学试验
考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相 适应；
至少1个但不限于1个剂量组； 考虑非线性动力学时的特殊情况； 考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参
数差异的因素。
y
21
食物影响试验及其他
考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相 适应；
考虑药物的BCS； 考虑对II期临床试验药动学的建议。 考虑试验餐与标准餐；
y
22
标准餐配方表：
餐名
配方1
配方2
早餐
鸡蛋1个 肉丝面100g（干 ） 小白菜100g
鸡蛋1个 肉丝粉100g（干） 大白菜100g
午餐
烤鸡翅100g 青椒炒肉100g 家常豆腐100g 炒包菜100g 米饭100g（干）
试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500；
人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临 床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素；
将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健 康小鼠体内,这些细胞马上从血液游走到多个
器官内,包括肾脏、心脏和肠道 。
y
10
传统起始剂量确定方法：
1. 改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验 LD50的1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现 毒性剂量的1/60。以上述4 种剂量中的最小剂量 作为人用初试剂量(按kg体重折算) 。
600
600
递增方案、MTD)：
500 400
400
800mg未出现 DLT。 药动学预试验： 800 mg组在给药
300
200
100
50
0 1
300 200 100
2
3
4
Dose levels
前和后
0.5,1,2,3,4h 抽 取
静脉血3mL。
y
900 800
5
25
单次药动学试验、食物影响试验：
多次给药耐受性试验设计
考虑接近MTD剂量； 考虑预计的II期临床最大给药剂量； 考虑药动学的线性范围。
Parameters
Cmax/μg·L-1 t1/2/h AUC0-t/μg·h·L-1 MRT0-∞/h Ke/h-1
y
200 mg
74.44±55.05 3.85±1.62 286.53±235.31 4.49±1.32 0.216±0.098
红烧鱼块100g 花菜炒肉100g 芹菜香干100g 炒小白菜100g 米饭100g（干）
红烧牛肉100g
红烧鸡块100g
花菜炒肉100g
芹菜炒肉100g
晚 餐 醋熘土豆丝100g 炒大白菜100g
试验餐配方：清鸡炒蛋小2个白，菜牛10奶0g250m炒l，四面季包豆10100g0，g
米饭100g（干） 米饭100g（干）
y
5
I期临床试验方案设计主要内容
剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或 者适合临床给药的安全剂量范围；
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； 安全剂量范围内的单次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的食物影响试验。
y
6
耐受性试验剂量爬坡起始剂量确 定
2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意 外：
注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验；
左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床 试验；
盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法Ⅰ期临 床试验；
尿酸氧化酶I期临床试验；
y
24
尼非韦罗I期临床试验
1000
900
单次给药耐受性
maraviroc 800
Nifeiweiluo 700
Dose(mg)
试验(起始剂量、
3. 最大剂量的估计：(1) 动物长期毒性试验中 毒剂量的的l/10。(2) 动物长期毒性试验中 最大耐受量的1/5～l/2。
4. 注意点：（1）从小剂量组到大剂量组逐步 y 进行 （2）每位受试者只用一种剂量 。 15
MTD确定
传统3+3法：
将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量, 每次安排3个病人进入试验,并按下面方式进行剂 量的增加: (1) 评估剂量di下的3 个病人 a) 如果没有出现中毒现象,则增加到下一个剂量di+1 。 b) 如果出现中毒现象,但中毒人数≤1人,则执行第2步; 否则,停止试验且推荐di-1为MTD. (2) 在剂量di下重新评估另外3个病人 如y 果总中毒人数≤2人,则增加到下一个剂量di+1;否则16,
1. 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL； 2. 选择最佳动物种属的NOAEL； 3. 将NOAEL换算成人等效剂量(HED)； 4. 利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：
MRSD=HED/SF, SF一般取值为10，但可根据 不同的情况增加或降低。
5. 综合考虑药理学作用，修订MRSD。
受，每试奥1者2硝小数唑时的1次临，床治用疗量严单重次阿6口米服巴可痢达疾18.和5 g阿，米静巴8滴胧每肿次：可成8达人0口.5-服1.，06g每
日1 g，连用5－60日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床
前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择2000
mg作为最大剂量。
y
28
多次给药耐受性：1500mg，QD,7d。
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
0.0
4.0
8.0
12.0
16.0
20.0
24.0
28.0
32.0
36.0
40.0
44.0
时间(h)
y
19
单次给药药动学试验
设计剂量范围包含预计的II期临床试验剂量 范围，最大剂量接近MTD；
以1、2、3或者1、2、4递增剂量，最少3个 剂量组，但不限于3个剂量组；
国外情况：企业自主性强、批件易得，对 药效学、药动学资料要求不一定全。
国内情况：企业无自主性、批件难得、对 所有资料要求均较全面。
y
3
申报资料
原料、制剂工艺
原料、制剂质量 标准 药效学研究资料 药动学研究资料 安全性评价资料 综述资料 临床试验方案
y
SFDA要求
中试规模，工艺 稳定 质量可控
FDA要求
0.00 0.00
12.00
24.00
36.00
48.00
60.00
72.00
Time (h)
图21 多剂量口服左奥硝唑分散片后受试者平均药-时曲线
y
29
食物影响试验：
18.00
16.00 14.00
空腹组实测值
进食组实测值
Concentration(mg/L)
12.00
10.00
8.00
6.00
I期临床试验设计方法探讨
y
1
探讨的主要内容：
获得I期临床试验批件的必需资料； I期临床试验方案设计必需背景资料； I期临床试验设计的一般原则； I期临床试验设计举例； 建设I期临床基地新必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前 安全性评价符合要求（安全剂量、DLT）。
1000
0
0.0
4.0
8.0
12.0
16.0
20.0
24.0
28.0
32.0
36.0
40.0
44.0
时间(h)
y 束试验。
27
左奥硝唑片I期临床试验
组单号次给药耐受性试1 验：2 3 4 5
递增比例
起始量
100 %
100 %
50%
33%
每人单次剂量 （mg）
250 500 1000 1500 2000
2. 保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；
3. 尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效 剂量。
y
14
剂量递增方案
Fibonacci法
1. 基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活 性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药 代动力学特征等因素；
2. 递增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后 以33%递增；
y
26
多次给药耐受性及 1400
1200
药动学试验：
1000
浓度 (ug/L)
1. DLT为：心脏毒性
800 600
多次给药
单次给药
200mg 单次给药与多次给药药时曲线
（心电图异常改变）、 400
肝脏毒性（ALT、 AST升高）、高甘油 三酯血症（血甘油三 酯升高）。
200
0
0.0
4.0
8.0
concentration(mg/L) concentration(mg/L)
单次给药药动学试验： 45.00
40.00
35.00
多次给药药动学试验： 30.00
25.00
250mg实测值 500mg实测值 1000mg实测值
250mg拟合值 500mg拟合值 1000mg拟合值
20.00
15.00
工艺稳定
质量可控
机制清楚、有效 机制清楚 满足I期临床要求 满足I期临床要求 满足上市要求 满足I期临床要求 要求高，水平低 水平高 要求低，可以修 要求高，不能修
4
I期临床试验方案设计必需资料
药物的综述资料（理化性质、结构、同类 药物）；
临床前药效学资料（药理作用）； 临床前药动学资料（参数、代谢机制）； 安全性评价资料（NOAEL、DLT等）； 研究者手册； 申报的临床试验方案。
4.00
2.00
0.00 0.00
12.00
24.00
36.00 Time (h)
48.00
60.00
图33 单次空腹或进食服用左奥硝唑分散片后受试者的平均药-时曲线
Nifeiweiluo Dose
400 mg
800 mg
213.26±115.40 5.99±3.41 893.28±618.68 6.31±2.79 0.169±0.125
901.98±542.23 7.36±2.62 4329.30±2979.24 6.96±1.61 0.104±0.03
17
浓度 (ug/L)
2. Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或 同类药物临床治疗剂量的1/10。
3. 改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的
临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的
1/100 ,或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30。
y
11
根据NOAEL计算人体起始剂量：
与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细 胞,使T细胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。 该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化 等自身免疫性疾病及白血病的治疗。
6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都 出现严重的全身炎症反应,在输注药物12~16小
y 时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性 7
y
配方3
鸡蛋1个 肉丝面100g（干 ） 菠菜100g
烧鸡腿100g 雪里红炒肉100g 鸡蛋西红柿100 炒大白菜100g 米饭100g（干）
红烧鱼块100g 青椒炒肉100g 红烧豆腐100g 醋熘藕片100g 米饭100g（干）
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I期临床试验设计举例
尼非韦罗I期临床试验；
左奥硝唑片I期临床试验；
经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的 Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致 全部足趾和3个手指部分切除术。
所有受试者变成大“象”人。
y
8
米芬维回忆道，“但是尼诺对我说‘别担心，不 会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血 病的人是一种帮助’”。
尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞 y 满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪 9
10.00
45.00 40.00 35.00 30.00 25.00
500mg
多剂量实测值
5.00
多剂量拟合值0.00 0.00
12.00
24.00
36.00
Time (hr)
48.00
60.00
72.00
图7 单次口服不同剂量左奥硝唑分散片后受试者平均药-时曲线
20.00
15.00
10.00
5.00
y
12
高风险产品的人体起始剂量的计算：
1. 确定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；
2. 选择更加保险的安全因子； 3. 与NOAEL法确定的MRSD进行比较； 4. 选择最低的剂量水平。
y
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抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：
1. 综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动 学的研究结果；