靶向药物研发策略
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2000年的《Blood》和《JPET》
2001年，芬兰赫尔辛基大学中心医院的Joensuu报道了 世界上首例GIST转移瘤患者在接受了STI-571治疗后获 得快速缓解的案例，论文发表在《NEJM》
美国FDA就已经授权STI-571作为不可切除或转移GIST 的一线用药
格列卫同样面临着GIST耐药的问题
肿瘤靶向药物研发策略
什么是肿瘤的靶向治疗
生物世界里充满了这样的分子——它们能够 挑选出自己的伙伴，就像设计精巧的锁能匹 配一把钥匙。
保罗·埃尔利希
肿瘤靶向治疗的定义
drug + molecular target = targeted therapy
肿瘤靶向治疗的靶点
Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011 cell. Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
TuBiblioteka Baiduour vasculature
Proliferating tumour cells
肿瘤药物治疗的靶点
Gefitinib N = 1069 (19/39)
9.8 (9.2–10.4)
Chemotherapy N = 375
5.9 (5.3–6.5)
Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI vs chemotherapy p=0.000 (two-sided)
2. 1973年芝加哥大学的Rowley 发现22号染色体的缺失的长度 刚好等于9号染色体多出来的长 度，
该发现被称为：费城掉了 的东西在芝加哥找到 了
12年
3. 1982-1984年 Annelies证实易位产生的 BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。
4.1984-1988年 Lydon在与Druker合 作研发出STI-571
Pooled studies
EGFR mutation-positive disease:
efficacy of therapeutic options
Erlotinib N = 365 (2/12)
Pooled median PFS (95% accuracy interval)
13.2 (12.0–14.7)
Demetri模仿了前辈Sawyers的作为， 与辉瑞制药合作进行索坦的研发工作。
故事还没结束。。。。。
肿瘤分子靶向治疗的实例
肺癌的分子靶向治疗 Targeted Drugs in lung cancer
EGFR参与的主要信号传导通路
配体
二聚体
TK TK PI3K
2004 发现BMS-354825
Druker和 Lydon领导的研究小组发现STI-571不仅可以 抑制BCR-ABL的活性，而且对c-KIT和血小板源性生长 因子受体（ platelet derived growth factor receptor， PDGFR）的酪氨酸激酶活性也具有明显的抑制作用。
故事的高潮还没有结束！！！
1.耐药了怎么办？ 2.能不能应用于CML以外的其他肿瘤
CML肿瘤细胞耐药的机制
格列卫治疗CML的过程中，BCRABL自身发生了基因位点的突变， 突变后的BCR-ABL空间构象发生 改变，从而导致格列卫无法与之 结合
2001年的《Science》 2002年的《Cancer Cell》
第二阶段：STI-571的成功 第三阶段：拓展阶段
第一阶段：发现BCR-ABL
第一阶段：发现BCR-ABL
1. 1960年 报道CML中的费城 染色体，即Ph染色体
Peter Nowell is on the left; David Hungerford, right.
第一阶段：发现BCR-ABL
传统化疗
靶向药物
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ） Lapatinib Vandetanib 3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 肾癌、乳腺癌 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点
最早的小分子靶向治疗药物
1. 名称：格列卫，Gleevec，Glivec 2. 生产商：诺华制药 3. 适应症： CML （有效率达95%）；GIST
从1960年“费城染色体”发现，到2008年FDA批准 “格列卫”用于GIST手术切除后的辅助治疗，经历 约半个世纪。可分为三个阶段
第一阶段：发现BCR-ABL
PTEN
Akt P27kip1
Cyclin
TK TK
JAK STAT
Grb2 TK TK Sos Ras
Raf MEK MAPK
核膜 存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖
MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶; STAT：信号传导和转录活化因子
（Iressa Pan Asia Research）
多吉美（Surafinib) 舒尼替尼 (Sunitinib)
乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、
头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
大肠癌、NSCLC、
NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
肿瘤分子靶向治疗的实例
Targeted Drugs in cancer
5. 1995年，STI-571作 为最佳备选药物准 备进入I期临床试 验，但因担心毒副 反应而被延迟
6. 1998年，纪念斯隆-凯特林癌症中心的Sawyers和 安德森癌症中心 MosTalpaz与Druker一起指导了STI571的I期临床试验。 7. 2001年5月批准了STI-571用于CML的一线治疗
如何研发靶 向药物？
格列卫、易瑞沙的成功带给 我们的思考！
思考1：仿制药
阿斯利康原版 16,000
阿三版 ~1000+
思考2 me too 药物
2001年，芬兰赫尔辛基大学中心医院的Joensuu报道了 世界上首例GIST转移瘤患者在接受了STI-571治疗后获 得快速缓解的案例，论文发表在《NEJM》
美国FDA就已经授权STI-571作为不可切除或转移GIST 的一线用药
格列卫同样面临着GIST耐药的问题
肿瘤靶向药物研发策略
什么是肿瘤的靶向治疗
生物世界里充满了这样的分子——它们能够 挑选出自己的伙伴，就像设计精巧的锁能匹 配一把钥匙。
保罗·埃尔利希
肿瘤靶向治疗的定义
drug + molecular target = targeted therapy
肿瘤靶向治疗的靶点
Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011 cell. Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
TuBiblioteka Baiduour vasculature
Proliferating tumour cells
肿瘤药物治疗的靶点
Gefitinib N = 1069 (19/39)
9.8 (9.2–10.4)
Chemotherapy N = 375
5.9 (5.3–6.5)
Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI vs chemotherapy p=0.000 (two-sided)
2. 1973年芝加哥大学的Rowley 发现22号染色体的缺失的长度 刚好等于9号染色体多出来的长 度，
该发现被称为：费城掉了 的东西在芝加哥找到 了
12年
3. 1982-1984年 Annelies证实易位产生的 BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。
4.1984-1988年 Lydon在与Druker合 作研发出STI-571
Pooled studies
EGFR mutation-positive disease:
efficacy of therapeutic options
Erlotinib N = 365 (2/12)
Pooled median PFS (95% accuracy interval)
13.2 (12.0–14.7)
Demetri模仿了前辈Sawyers的作为， 与辉瑞制药合作进行索坦的研发工作。
故事还没结束。。。。。
肿瘤分子靶向治疗的实例
肺癌的分子靶向治疗 Targeted Drugs in lung cancer
EGFR参与的主要信号传导通路
配体
二聚体
TK TK PI3K
2004 发现BMS-354825
Druker和 Lydon领导的研究小组发现STI-571不仅可以 抑制BCR-ABL的活性，而且对c-KIT和血小板源性生长 因子受体（ platelet derived growth factor receptor， PDGFR）的酪氨酸激酶活性也具有明显的抑制作用。
故事的高潮还没有结束！！！
1.耐药了怎么办？ 2.能不能应用于CML以外的其他肿瘤
CML肿瘤细胞耐药的机制
格列卫治疗CML的过程中，BCRABL自身发生了基因位点的突变， 突变后的BCR-ABL空间构象发生 改变，从而导致格列卫无法与之 结合
2001年的《Science》 2002年的《Cancer Cell》
第二阶段：STI-571的成功 第三阶段：拓展阶段
第一阶段：发现BCR-ABL
第一阶段：发现BCR-ABL
1. 1960年 报道CML中的费城 染色体，即Ph染色体
Peter Nowell is on the left; David Hungerford, right.
第一阶段：发现BCR-ABL
传统化疗
靶向药物
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ） Lapatinib Vandetanib 3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 肾癌、乳腺癌 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点
最早的小分子靶向治疗药物
1. 名称：格列卫，Gleevec，Glivec 2. 生产商：诺华制药 3. 适应症： CML （有效率达95%）；GIST
从1960年“费城染色体”发现，到2008年FDA批准 “格列卫”用于GIST手术切除后的辅助治疗，经历 约半个世纪。可分为三个阶段
第一阶段：发现BCR-ABL
PTEN
Akt P27kip1
Cyclin
TK TK
JAK STAT
Grb2 TK TK Sos Ras
Raf MEK MAPK
核膜 存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖
MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶; STAT：信号传导和转录活化因子
（Iressa Pan Asia Research）
多吉美（Surafinib) 舒尼替尼 (Sunitinib)
乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、
头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
大肠癌、NSCLC、
NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
肿瘤分子靶向治疗的实例
Targeted Drugs in cancer
5. 1995年，STI-571作 为最佳备选药物准 备进入I期临床试 验，但因担心毒副 反应而被延迟
6. 1998年，纪念斯隆-凯特林癌症中心的Sawyers和 安德森癌症中心 MosTalpaz与Druker一起指导了STI571的I期临床试验。 7. 2001年5月批准了STI-571用于CML的一线治疗
如何研发靶 向药物？
格列卫、易瑞沙的成功带给 我们的思考！
思考1：仿制药
阿斯利康原版 16,000
阿三版 ~1000+
思考2 me too 药物