如何开展生物等效性试验
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如何开展生物等效性试验
药品质量、GMP和生物等效性研究的培训
中国 浙江 嘉兴
2007年11月5日－11月9日 Henrike Potthast 博士(h.potthast@bfarm.de) (WHO短期顾问)
1|
pt consultant to WHO | November 2007
参考指南
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability
药物制剂会对药物成分产生什么影响？
9|
pt consultant to WHO | November 2007
如何计划一个生物等效性试验
生物等效性试验
志愿者的体内比较作为“体内溶出度模型” 生物质量控制
比较药品特性，以确保治疗等效性
10 |
pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
制剂 有效性
证明性文件
成分 体外溶出度
依据GMP要求准备每个志愿者服用的研究用药品
协议中制剂具体细节的修改是必须的(例如：药品标签)
24 |
pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
制剂 批次数量 实验用批量? 商业用批量? 不能少于100000单位或一次工业生产批量的 10 % (高于上述 任何一个都可以)
2|
pt consultant to WHO | November 2007
背景知识
通用技术文件CTD 5.3 临床研究报告
Biblioteka Baidu5.3.1 生物药剂学研究报告
（生物利用度和生物等效性：“制剂对药物产生什么影 响”）
5.3.2. + 5.3.3 人体药代动力学研究报告
（在患处和体内：“机体对药物产生了什么影响”） 5.3.4 人体药效学研究报告
Canadian Guidance for Industry: “Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations used for systemic effects.” (1992)……………………….an related/others
伦理问题
IEC/IRB: ICH的定义 医学、科学及非科学领域成员组成的独立机构 职责是确保试验中受试者的权利、安全及福利得到保障。 除了其他的事情之外，要对试验方案、修改方案以及受试者获得及证明的知 情同意书中涉及的试验方法和资料进行评价、批准、并提供持续评估。 独立的“风险－收益”评估
25 |
pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
制剂
分析
接近标签上所述 关于研究用药品的成分上的差异 (受试制剂和参比制剂)
最好不要大于5 %
26 |
pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
健康志愿者的加入 (“体内模型”)
原则 2005年11月
8|
pt consultant to WHO | November 2007
定义
如果药品吸收的部分剂量相同，人体就会对所吸收的化合 物有相同的反应。即使在疾病期间，这一观点仍然是一个
有效的依据。
[Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]
组设计分布)
29 |
pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
♦ 志愿者的说明; 吸烟者, 素食者,表型 …. ♦ 志愿者健康状况的检查 (例如：心电图, 临床血液化学，血压…) ♦ 志愿者的数量取决于变异性; ♦ 至少 12名 (EU: 健康, 18-55岁; FDA:男性或女性, > 18岁) ♦ 随机性
- 明确所有要评估的项目 - 评估的日期和地点 - 试验/试验的相关决定 - 修改和异议的原因 至少提供的信息 会议日期
评估文件（版本和日期）
成员名单
15 |
pt consultant to WHO | November 2007
试验方案
16 |
pt consultant to WHO | November 2007
们是生物等效药品。在有效性和安全性方面，本质上是相同的。”
（EU中BA和BE指南2.4节） Possible surrogate for full clinical/toxicological documentation
6|
pt consultant to WHO | November 2007
(例如：呕吐)，是否可为怀孕女性接受？）
22 |
pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
原料药/制剂 基本特征如： 生物学分析方法的概念？ 足够的、可以计量的血浆浓度（最低检测限LOQ）？
例如：必要或可能的情况下，服用一倍剂量以上的药品。
23 |
pt consultant to WHO | November 2007
11 |
pt consultant to WHO | November 2007
伦理问题
ICH GCP的组成要求 至少有5名成员
至少有一名成员的主要研究领域是非科学领域
至少有一名成员和试验无关 成员之间没有利益冲突
只有那些独立于研究者和申办者之外的成员可以对试验相关问题进行评估
28 |
pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
女性要安全避孕 (cave: 是否能排除避孕药物对试验用药品的干
扰？) 志愿者的表现型 (cave: 可能的副作用，例如 “弱代谢型”会导致
退出试验; 变异性降低/注释; 强代谢型和弱代谢型均按照平行
♦ 监查员/医疗人员
职责！
18 |
pt consultant to WHO | November 2007
试验方案
总说明/标题页
♦ 研究者详细信息 ♦ 主要研究人、医学管理人员
♦ 其他实验室/试验机构详细资料
职责！
19 |
pt consultant to WHO | November 2007
合理的入选和排除标准 (方案和病例报告表CRFs) 全部的口头和书面的信息以及知情同意书
志愿者保险
赔偿
27 |
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受试者
受试者的选择
男性或者女性或者男女不限?
“…主办者可能希望既包括男性也包括女性…”(WHO)
制定方案
原料药/制剂
基本特征如：
药物动力学(半衰期，药峰浓度，药峰时间，药物代谢，差异性等?…)
粗略预计的治疗期和清洗期的可行性 (是否可以交叉设计实验?)
21 |
pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
原料药/制剂
基本特征如：
重要的副作用
(可为健康志愿者接受，伴随用药的必要性，可接受的有关反应
November 2005 EU “Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp ) FDA - Guidance for Industry: “Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations” (Oct. 2000)
(nach D.N. Wade aus ‚Drug Treatment‘, Graeme S. Avery, 1980, Adis Press, Sydney)
4|
pt consultant to WHO | November 2007
定义
生物利用度－活性成分从制剂中释放和扩散，逐渐被循环系统 所利用 （药品的特性）
伦理问题
所需的文件
方案（至少需要主要研究者签署） 患者知情同意书 研究者手册 受试者招募过程（例如广告）
14 |
pt consultant to WHO | November 2007
伦理问题
研究者批准通知作为试验报告的一部分 及时书面批准
- 试验确认（标题、方案号、版本、研究者、研究地点）
定义
生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药物在一个特定的试验 中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成分或者活性组成
在药物作用部位吸收和扩散程度无显著性差异。
FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally administered Drug Products-General Considerations March 2003
生物等效性－在规定的接受范围内具有相等的生物利用度。
药剂等效性 生物等效性 生物等效性 治疗等效值
5|
pt consultant to WHO | November 2007
定义
♦ “ 如果两种药品具有药剂等效性或者药物替代性，以及在相同摩
尔剂量给药之后两种药品的生物利用度达到相同的疗效，那么它
FDA工业指南：口服制剂的生物利用度和生物等效性研究的总则 2003年
3月
7|
pt consultant to WHO | November 2007
定义
生物等效性主要是指制剂中活性成分具有相同的释放速度，以 及接下来在体循环中具有同样的吸收。
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability November 2005 WHO关于多来源（仿制）药品资料：如何建立可互换性的注册要求指导
12 |
pt consultant to WHO | November 2007
伦理问题
例：美国FDA关于IRB组成的附加要求：
多元化背景（种族、性别、文化、资历）
不是同一种性别 可以征用特别专家的意见，但是他们没有投票权
13 |
pt consultant to WHO | November 2007
5.3.5 有效性和安全性研究报告
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pt consultant to WHO | November 2007
背景知识
1. 2. 3. 4. 5. 6. 药物常通过各种剂型来摄取。 剂型可以影响药物的生物利用度。 药物制剂存在的差异可以导致不同的生物利用度。 制剂差异的效果特别特别适用于口服剂型，这种效果可以通过吸收过程的所 有阶段验证。 体外试验能提供有价值的信息，但是这对于药品的生物利用度或临床试验不 一定是一份可靠的指南。 不能假设相似的剂型是具有治疗等效性，除非治疗等效性（生物等效性）已 经在人身上得到验证。治疗等效性不能简单假设因为还没有治疗非等效的报 道。
试验方案
♦ 描述试验目的、设计类型、研究方法、数据统计分析以及组织试验的文
件通常能给出试验的背景和原理。
参考文献：ICH GCP指南
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试验方案
总说明/标题页 ♦ 题目
♦ 方案号
♦ 版本号/日期 ♦ 试验委托人详细信息
♦ 姓名、地址、电话
试验方案
方案的制定
研究职责的定义
组织、地点、人员和质量管理规范（QMS） 临床阶段 （是否保证数据的及时传输？）
生物分析阶段 （是否保证数据的及时传输？）
数据统计和汇报（是否保证数据的及时传输？） 存档
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药品质量、GMP和生物等效性研究的培训
中国 浙江 嘉兴
2007年11月5日－11月9日 Henrike Potthast 博士(h.potthast@bfarm.de) (WHO短期顾问)
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参考指南
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability
药物制剂会对药物成分产生什么影响？
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如何计划一个生物等效性试验
生物等效性试验
志愿者的体内比较作为“体内溶出度模型” 生物质量控制
比较药品特性，以确保治疗等效性
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制定方案
制剂 有效性
证明性文件
成分 体外溶出度
依据GMP要求准备每个志愿者服用的研究用药品
协议中制剂具体细节的修改是必须的(例如：药品标签)
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pt consultant to WHO | November 2007
制定方案
制剂 批次数量 实验用批量? 商业用批量? 不能少于100000单位或一次工业生产批量的 10 % (高于上述 任何一个都可以)
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背景知识
通用技术文件CTD 5.3 临床研究报告
Biblioteka Baidu5.3.1 生物药剂学研究报告
（生物利用度和生物等效性：“制剂对药物产生什么影 响”）
5.3.2. + 5.3.3 人体药代动力学研究报告
（在患处和体内：“机体对药物产生了什么影响”） 5.3.4 人体药效学研究报告
Canadian Guidance for Industry: “Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations used for systemic effects.” (1992)……………………….an related/others
伦理问题
IEC/IRB: ICH的定义 医学、科学及非科学领域成员组成的独立机构 职责是确保试验中受试者的权利、安全及福利得到保障。 除了其他的事情之外，要对试验方案、修改方案以及受试者获得及证明的知 情同意书中涉及的试验方法和资料进行评价、批准、并提供持续评估。 独立的“风险－收益”评估
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制定方案
制剂
分析
接近标签上所述 关于研究用药品的成分上的差异 (受试制剂和参比制剂)
最好不要大于5 %
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受试者
受试者的选择
健康志愿者的加入 (“体内模型”)
原则 2005年11月
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定义
如果药品吸收的部分剂量相同，人体就会对所吸收的化合 物有相同的反应。即使在疾病期间，这一观点仍然是一个
有效的依据。
[Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]
组设计分布)
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受试者
受试者的选择
♦ 志愿者的说明; 吸烟者, 素食者,表型 …. ♦ 志愿者健康状况的检查 (例如：心电图, 临床血液化学，血压…) ♦ 志愿者的数量取决于变异性; ♦ 至少 12名 (EU: 健康, 18-55岁; FDA:男性或女性, > 18岁) ♦ 随机性
- 明确所有要评估的项目 - 评估的日期和地点 - 试验/试验的相关决定 - 修改和异议的原因 至少提供的信息 会议日期
评估文件（版本和日期）
成员名单
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试验方案
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们是生物等效药品。在有效性和安全性方面，本质上是相同的。”
（EU中BA和BE指南2.4节） Possible surrogate for full clinical/toxicological documentation
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(例如：呕吐)，是否可为怀孕女性接受？）
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制定方案
原料药/制剂 基本特征如： 生物学分析方法的概念？ 足够的、可以计量的血浆浓度（最低检测限LOQ）？
例如：必要或可能的情况下，服用一倍剂量以上的药品。
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伦理问题
ICH GCP的组成要求 至少有5名成员
至少有一名成员的主要研究领域是非科学领域
至少有一名成员和试验无关 成员之间没有利益冲突
只有那些独立于研究者和申办者之外的成员可以对试验相关问题进行评估
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受试者
受试者的选择
女性要安全避孕 (cave: 是否能排除避孕药物对试验用药品的干
扰？) 志愿者的表现型 (cave: 可能的副作用，例如 “弱代谢型”会导致
退出试验; 变异性降低/注释; 强代谢型和弱代谢型均按照平行
♦ 监查员/医疗人员
职责！
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pt consultant to WHO | November 2007
试验方案
总说明/标题页
♦ 研究者详细信息 ♦ 主要研究人、医学管理人员
♦ 其他实验室/试验机构详细资料
职责！
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pt consultant to WHO | November 2007
合理的入选和排除标准 (方案和病例报告表CRFs) 全部的口头和书面的信息以及知情同意书
志愿者保险
赔偿
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pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
男性或者女性或者男女不限?
“…主办者可能希望既包括男性也包括女性…”(WHO)
制定方案
原料药/制剂
基本特征如：
药物动力学(半衰期，药峰浓度，药峰时间，药物代谢，差异性等?…)
粗略预计的治疗期和清洗期的可行性 (是否可以交叉设计实验?)
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制定方案
原料药/制剂
基本特征如：
重要的副作用
(可为健康志愿者接受，伴随用药的必要性，可接受的有关反应
November 2005 EU “Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp ) FDA - Guidance for Industry: “Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations” (Oct. 2000)
(nach D.N. Wade aus ‚Drug Treatment‘, Graeme S. Avery, 1980, Adis Press, Sydney)
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定义
生物利用度－活性成分从制剂中释放和扩散，逐渐被循环系统 所利用 （药品的特性）
伦理问题
所需的文件
方案（至少需要主要研究者签署） 患者知情同意书 研究者手册 受试者招募过程（例如广告）
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pt consultant to WHO | November 2007
伦理问题
研究者批准通知作为试验报告的一部分 及时书面批准
- 试验确认（标题、方案号、版本、研究者、研究地点）
定义
生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药物在一个特定的试验 中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成分或者活性组成
在药物作用部位吸收和扩散程度无显著性差异。
FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally administered Drug Products-General Considerations March 2003
生物等效性－在规定的接受范围内具有相等的生物利用度。
药剂等效性 生物等效性 生物等效性 治疗等效值
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定义
♦ “ 如果两种药品具有药剂等效性或者药物替代性，以及在相同摩
尔剂量给药之后两种药品的生物利用度达到相同的疗效，那么它
FDA工业指南：口服制剂的生物利用度和生物等效性研究的总则 2003年
3月
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定义
生物等效性主要是指制剂中活性成分具有相同的释放速度，以 及接下来在体循环中具有同样的吸收。
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability November 2005 WHO关于多来源（仿制）药品资料：如何建立可互换性的注册要求指导
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pt consultant to WHO | November 2007
伦理问题
例：美国FDA关于IRB组成的附加要求：
多元化背景（种族、性别、文化、资历）
不是同一种性别 可以征用特别专家的意见，但是他们没有投票权
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5.3.5 有效性和安全性研究报告
3|
pt consultant to WHO | November 2007
背景知识
1. 2. 3. 4. 5. 6. 药物常通过各种剂型来摄取。 剂型可以影响药物的生物利用度。 药物制剂存在的差异可以导致不同的生物利用度。 制剂差异的效果特别特别适用于口服剂型，这种效果可以通过吸收过程的所 有阶段验证。 体外试验能提供有价值的信息，但是这对于药品的生物利用度或临床试验不 一定是一份可靠的指南。 不能假设相似的剂型是具有治疗等效性，除非治疗等效性（生物等效性）已 经在人身上得到验证。治疗等效性不能简单假设因为还没有治疗非等效的报 道。
试验方案
♦ 描述试验目的、设计类型、研究方法、数据统计分析以及组织试验的文
件通常能给出试验的背景和原理。
参考文献：ICH GCP指南
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pt consultant to WHO | November 2007
试验方案
总说明/标题页 ♦ 题目
♦ 方案号
♦ 版本号/日期 ♦ 试验委托人详细信息
♦ 姓名、地址、电话
试验方案
方案的制定
研究职责的定义
组织、地点、人员和质量管理规范（QMS） 临床阶段 （是否保证数据的及时传输？）
生物分析阶段 （是否保证数据的及时传输？）
数据统计和汇报（是否保证数据的及时传输？） 存档
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