胆碱能药物

抗胆碱药的分类

按作用部位和阻断受体亚型的不向，抗胆碱 药可分为三类。
(1)M受体阻断剂 （2）N1受体阻断剂

（3）N2受体阻断剂

(1)M受体阻断剂

它能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的 胆碱受体，呈现散大瞳孔．加快心率，抑制腺体 分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解痉止．也 可散瞳。
(2)Nl受体阻断剂

又称神经节阻断药。在交感和副交感神经节它 能选择性地占据N1受体控制的离子通道或与N1受 体结合，稳定突触后膜，竞争性地阻碍递质乙酰 胆碱与NI受体结合，从而阻断神经冲动在神经节 中的传递。这类药物临床上主要用于治疗高血压。 如美加明(Mecamylamine)和樟磺咪芬 (TrMethaphan)(见心血管系统药物一章)。

完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作用 子M受体，也作用于N受体。如槟榔碱和氯化氨甲 酰胆碱，又名卡巴胆碱。
槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主 要用于绦虫感染。 卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨 甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可 以口服，但其既作用子M受体，也作用N受体，因而毒副反应较 大，临床仅用于青光眼的治疗。

阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，AD)


随着人口老龄化和发病率的提高，老年痴呆病 防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，简称AD)的认知减退归因于皮 层胆碱神经元的变性和传导受阻，使突触后M1受 体处于刺激不足状态，故选择性M1受体激动剂、 乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化的胆碱酯 酶抑制剂均可开发成AD的治疗药。 以上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行 结构改造研究，发现一批M1受体选择性激动剂。 如硫代匹鲁卡品等正进行AD治疗的临床研究。
新型的胆碱酯酶抑制剂

开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴 呆药的研究热点，近年来，相继有许多新型的抗 胆碱酯酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱酯酶 抑制剂，用于治疗和减轻阿尔茨诲默病的某些症 状
他克林

为氨基丫啶类化合物，其抑制胆碱能酶的强度比 毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，1993年 被美国FDA批准，成为第一个用于治疗AD症的药 物。
O
N+
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与 受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
“五原子规则”


活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最 大拟胆碱活性

（H－C－C－O－C－C－N）
O N O
胆碱受体激动剂

临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。
1、完全拟胆碱药 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药


3、选择性M1受体激动剂
1、完全拟胆碱药
2、合成类


颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛， 临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力 模糊、心悸等。因此对阿托品进行结构改造，目 的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗 胆碱药。 分析阿托品和乙酰胆碱的结构，发现两者很相 似，都有氮基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分 带有较大取代基—苯基，这对M受体阻断功能十 分重要。后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需， 可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵， 因此设计合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯 酶(Acetylcholinesterase，AchE)迅速催化水解而失 去活性。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶 药，通过抑制AchE，使乙酰胆碱在突触处的浓度 增高，从而增强并延长了乙酰胆碱的作用。由于 该类药物不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆 碱药，临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力 症。近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要 用于抗老年性痴呆。
阿托品

是茄科植物中普遍存 在的生物碱—(-)莨菪碱的 外消旅体，现已采用全合 成法制备，临床用其硫酸 盐，主要用于治疗各种内 脏绞痛等。

东莨菪碱

东莨菪碱是从分离 莨菪碱后剩余的母液 中分离得到，为左旋 体，临床常用其氢溴 酸盐．其解痉作用和 阿托品类似．但对中 枢神经的抑制作用、 扩瞳及抑制腺体分泌 作用较阿托品强。
第一节 拟胆碱药

根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。 一、胆碱受体激动剂

来自百度文库

二、胆碱酯酶抑制剂
一、胆碱受体激动剂


胆碱受体主要分为两类： 一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效 应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感， 称为毒草碱受体(M受体)； 另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上 的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体(N 受体)。
加兰他敏


加兰他敏(Galanthamine) 是从石蒜科植物中提取的 一种生物碱，临床用具氢 溴酸盐，具有抗胆碱酯酶 的作用，临床主要用于治 疗小儿麻痹症的后遗症、 进行性肌营养不良症及重 症肌无力等。由于其易透 过血脑屏障，能明显抑制 大脑皮层的胆碱酯酶，提 高大脑皮层的乙酰胆碱浓 度，有可能用于治疗老年 性痴呆。 。


对毒扁豆碱进行结构改造发现，三环结构并不是必需 的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱 酯酶的结合，同时可降低中枢作用。 毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，出此甲氨 基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N， N-二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。 因此，找到了疗效更好的合成代用品，有溴新斯的明， 溴吡斯的明、苄吡溴铵等，均为可逆性胆碱酯酶抑制剂， 临床用于重症肌无力及于术后腹气胀及尿潴留等。

山莨菪碱和樟柳碱

山莨菪碱和樟柳碱是20世纪60年代中国学者从糖古 特莨菪中分离得到的天然产物，均为左族体，人工 合成的山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干 阿托品，但毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染 性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。樟柳碱的作 用较阿托品弱，毒性亦较小，适用于血管性头痛、 视网膜血管痉挛、震额麻痹的治疗。
(3)N2受体阻断剂

阻止乙酰胆碱与神经肌肉终板膜上的N 2受体 结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛， 临床作为外周性肌松药，用于全麻辅助药。
一、M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂按结构可分为莨菪生物碱类 和合成类两种。 1、莨菪生物碱类
2、合成类


1、莨菪生物碱类

莨菪生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、 莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的地物 碱，其中在临床上使用的主要有阿托品、东莨菪 碱、山莨菪碱和樟柳碱(Ani sodine)等。
ACh的合成、贮存、释放和消除
1)合成： 胆碱 + AcCOA
ChAc
ACh
胆碱酯酶
胆碱 + 乙酸
拟胆碱药物和抗胆碱药物

拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用 于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高 度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受 体的相互作用，用于治疗因阳碱能神经系统过度兴奋所造 成的疾病。
多萘培齐

于l997年获FDA批难，成为第二个用于治疗AD症 的胆碱能酶抑制剂，每日口服一次，用药方便， 而且不引起肝毒性。
雷沃斯的明

雷沃斯的明是用于治疗AD症的第三个胆碱酯酶抑 制剂，于1997年上市。
第二节 抗胆碱药


胆碱能神经系统兴奋性低下引起的病理状态 须用拟胆碱药治疗，胆碱能神经过度兴奋引起的 病理状态也需要药物治疗。解决这一问题的两种 办法是抑制乙酰胆碱的生物合成或释放和阻止乙 酰胆碱同受体的作用。 虽然已经找到能抑制乙酰胆碱生物合成的化 合物，但还未能达到临床使用要求。目前临床使 用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的 相互作用，即胆碱受体拮抗剂。它不阻碍乙酰胆 碱在神经末梢的释放，但可以与胆碱受体结合， 阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能 神经传递引起的生理功能。
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
乙酰胆碱酯酶抑制剂

临床上使用的乙酰胆碱能酶抑制剂抑制乙酰 胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程十分相似。如果所生成的酰化乙酰胆碱酯酶 水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造 成乙酰胆碱酯酶的全部抑制。使体内乙酰胆碱浓 度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥， 最终导致死亡，这种不可逆的胆碱酯酶抑制剂(如 有机磷毒药)对人体是非常有害的；如果所生成的 酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的胆碱 酯酶，则为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
2．毒蕈碱样作用拟胆碱药

除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它 们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无 选择性作用。
氯醋甲胆碱

氯醋甲胆碱是在乙 酰胆碱的季铵氮原子的 P位引人甲基而得，具 有选择性的M受体激动 作用，而且不易被胆碱 酯酶水解，其S构型异构 体的作用与乙酰胆碱相 当，而只R构型异构体 的作用仅为乙酰胆碱的l ／240，临床用于治疗青 光眼。
氯贝胆碱





氯贝胆碱结合了氯化氨甲 酰胆碱和氯酷醋胆碱的结构特 点，为选择性的M受体激动 剂，几乎没有N样作用，而且 S构型异构体的活性大大高于 R构型异构体。其对胃肠道 和膀胱平滑肌的选择性较高， 对心血管系统几无影响，临床 主要用于治疗手术后腹气胀、 尿游留以及其他原因所致的胃 肠道或膀胱功能异常。因其不 易被服碱酯酶水解，因此作用 时间较长。
2．可逆的胆碱能酶抑制剂

毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的 一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶 抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在 临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天 然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且 毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的 研究。
毒扁豆碱结构改造
胆碱受体激动剂


乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但 乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：①乙 酰旭碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生 副作用；⑨乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生 物膜，因而生物利用度极低；⑦乙酰胆碱的化学 稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。 因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且 对受体有较高的选择性。
乙酰胆碱结构

乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、 亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部 分。通过对各个部分的结构改造，总结出以下构 效关系：
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降 O
毛果云香碱



毛果云香碱(匹鲁卡品) 为天然产物，其结构与乙 酰胆碱及其结构改造 物相差甚远，具有M受体 激动作用。毛果云香碱临 床用其硝酸盐制成滴眼液， 用于治疗 原发性青光眼。
3、选择性M1受体激动剂

M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统， M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神 经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如 唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节， 特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。

第五章
作用于胆碱能系统的药物
前言

传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要文配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨韶肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱(ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。