利伐沙班的抗凝治疗监测
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• 血药浓度极低或极高时， anti-Xa则与 利伐沙班血药浓度的相关性较弱。
Bethany T Samuelson… et boratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants A Systematic Review.Chest, 2017，15(1)
6.5% 1.5-2 h 12-14 h
Rivaroxaban
直接起效 10mg：80%-100% 20mg：66%
2-4 h
5-9 h，老人11-13 h
Apixaban 直接起效
50% 3-4 h 8-15 h
Edoxaban 直接起效
62% 1-2 h 9-10 h
35%
92%-95%
87%
40%-89%
肝病时“脆弱的”止血再平衡
• 血小板数量减少和功能异常。 • 纤维蛋白原的质和量的异常。 • 凝血因子的缺乏和功能障碍（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）。 • 抗凝血蛋白质降低（蛋白C 和S）。 • 纤维蛋白溶解系统活性增强（t-PA清除异常）。 • 长期以来，基于实验室凝血试验的低凝特征，临床普遍认为肝病
患者存在的出血倾向本身就可以避免血栓形成。但这种假设目前 已被证明是错误的，肝病事实上是处于一种脆弱“止血再平衡”。
PT INR不适合监测利伐沙班
• 公式：PT 比值=（患者ses / 对照值sec）。 公式：PT INR= PT 比值 ISI 。
• INR“假性”放大了利伐沙班的抗凝效果： ——对照值通常为11.0～12.0ses间 ——患者使用抗凝药后，PTsec通常会显著延长 ——PT 比值的ISI，进一步增加放大“抗凝效果”。
—不伴有凝血异常（或止凝血平衡）， 慎用。 —伴有凝血异常（或止凝血失衡）、相关出血风险：禁用。
利伐沙班血药 浓度 (µg/mL)
350 300 250 200 150 100
50 00
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
4
8
12
16
20
24
时间 (小时)
抗凝药物的监测
药物种类 华法林 普通肝素 低分子肝素 利伐沙班 达比加群酯 比伐芦定 阿加曲班
监测项目 常规监测，INR（与多种药物联合使用可至出血风险增加） 常规监测，APTT、ACT 、anti-Ⅹa 抗活化因子Ⅹ活性（anti-Ⅹa） anti-Ⅹa（利伐沙班血浆校准）、PT（秒） ECT、dTT、APTT（与剂量相关）、TT ACT（PCI治疗）、APTT（HIT替代治疗） PT（桥接华法林）、 APTT（HIT替代治疗）
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
肾功能减退对利伐沙班的影响
肾功能减退
轻度 中度 重度 极重度
CrCL:mL/min
50~80 30~49 15~29 <15
血药浓度
1.4 t ↑ 1.5 t ↑ 1.6 t ↑
anti-Xa
1.5 t ↑ 1.9 t ↑ 2.0 t ↑ 无数据
利伐沙班血浆浓度 (µ g/L)
利伐沙班 10 mg
250
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
200
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
150
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
Suzanne J. Francart et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban A …plasma levels. 2014, Throm Haemo.
Marjan Van Blerk; Els Bailleul; Bernard Chatelain; Anne Demulder, et al. Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine ... Thrombosis and Haemostasis 113.1/2015
利伐沙班的抗凝治疗监测
天津医科大学总医院 精准医学中心 门剑龙
.MKT.05.2018.6101
止血与血栓
血流动力学改变 血管内皮损伤 促凝成分增加
稳定的生理性止血
血栓形成的主要风险
放大的病理性血栓
磺达肝癸钠（Fondaparinux）
Tissue Factor
利伐沙班（Rivaroxaban）
100
50
00
4
8
12
16
20
时间(小时)
PT-sec 1.3 t ↑ 2.2 t ↑ 2.4 t ↑
24
调整
不调整 不调整 慎用 禁用
肝功能损害对利伐沙班的影响
（1）轻度肝损害，如Child Pugh A级的肝硬化： 无需调整剂量。 （2）中度肝损害，如Child Pugh B级)肝硬化：anti-Xa 2.6 t ↑，PT-sec 2.1 t ↑。
• Pt监测利伐沙班，以“延长2倍”作为简单评估。
PT对利伐沙班监测的敏感性低于anti-Xa
凝血酶原时间（PT）
抗F Xa活性（anti-Xa）
Suzanne J. Francart; Emily M. Hawes1; Allison M. Deal, et al.Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban A cross-sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. 2014
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：红霉素
中度抑制剂
中度抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：氟康唑
中度抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：米达唑仑
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：地高辛
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：阿托伐他汀
底物
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
CYP3A4: 细胞色素酶3A4；P-gp：P糖蛋白
利伐沙班无需“常规”凝血监测
• 利伐沙班吸收迅速，药代动力学可预测。 • 利伐沙班剂量依赖性延长凝血时间，药效学可预测。 • 性别、体重对利伐沙班PK/PD影响较小。 • 轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响。 • 中国人群的药理学特性与全球结果一致。 • III期研究证实利伐沙班疗效和安全性。
“易感性”和“易患性”
“易感性”完全由基因决定的。 是指由“遗传基础”决定的一个个体患病的风险。
“易患性”由环境和遗传共同决定。 是指由“遗传基础”和“环境因素”共同作用，决定个体是
使用anti-Xa 监测利伐沙班的特殊情况
特殊情况：（1）可能致命的大出血、（2）硬膜外间隙阻滞 麻醉、（3）急性卒中患者需溶栓治疗、（4）使用影响利伐 沙班代谢的药物、（5）胃肠道吸收营养不良、（6）急性肾 损害、（7）急诊外科手术、（8）药物过量、（9）体重过低 或超重、（10）抗凝治疗失败、（11）高龄人群。
80%
33%
25%
35%-39%
P-gp增强剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
导致吸收延迟
无
无数据
无
Sam Schulman. New oral anticoagulant agents... 2014. Bayer Inc. Product Monograph:PrXarelto. …12,2015.
Ⅹa
阿哌沙班（Apixaban）
普通肝素（UFH） 低分子肝素（LMWH）
比伐芦定（Bivalirudin） 达比加群（Dabigatran） 阿加曲班（Argatroban）
Ⅱa
Fibrinogen
Haemostasis
Ⅶa
Ⅴa
Ⅸa Ⅷa
Ⅺa
Fibrinogen Ⅻa
Thrombosis
资料源自：天津医科大学总医院 精准医学中心 血栓实验室
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
anti-Xa监测利伐沙班血药浓度，评估药代动力学。
• 利伐沙班血浆校准后的anti-Ⅹa对浓度>30 μg/L的利伐沙班可以准确 定量，能有效反映治疗剂量利伐沙班药物浓度。
• 首先确认“末次给药时间”和“采样时间” 后进行采血： （1）20mg利伐沙班，用药后2~4 h，平均峰值浓度：215 μg/L。 （2）半衰期浓度：5~9 h，老年人 11~13 h（个体差异大）。 （3）20mg利伐沙班，用药后24 h ，平均谷值浓度：<32 μg/L 。
对可能存在出血风险的病人，评估患者是否存在上述情 况，并用anti-Ⅹa监测利伐沙班的抗凝活性，了解患者对利伐 沙班的药代动力学特征（特别是谷值浓度）。
可监测利伐沙班的试验
利伐沙班可剂量依赖性地延长PT，但总体相 关性较弱，低血药浓度时，PT敏感性差。
• 经校准的抗Xa因子活性试验（anti-Xa）， 与利伐沙班血药浓度有最佳的相关性。
利伐沙班血药浓度呈剂量依赖性
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
80 mg利伐沙班（n=6）
250
40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7）
200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6）
150
1.25 mg利伐沙班（n=8）
100
50
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
抗凝药物监测的必要性
药物种类
解释
华法林 多靶点（FII/VII/XI/X）、影响因素多、个体差异大。
普通肝素 多靶点（FⅡa/Ⅸa/Ⅹa/Ⅺa/Ⅻa）、影响因素多、个体差异大。
低分子肝素 不需常规监测，特殊情况下监测，以评估药代/药效动力学。
利伐沙班 不需常规监测，特殊情况下监测，以评估药代/药效动力学。
达比加群酯 不需常规监测，特殊情况下监测评估药代/药效动力学。
比伐芦定 根据情况，采用ACT或APTT监测。
阿加曲班 根据情况，采用PT或APTT监测。
中文名称 英文名称 药物类型 生物利用度 达峰时间 半衰期 血浆蛋白质结合 肾脏清除
药物相互干扰
食物干扰
达比加群
利伐沙班
阿哌沙班
依度沙班
Dabigatran 前体药物
利伐沙班药物说明书
合并用药对药物的药代动力学影响
• 强效CYP3A4诱导剂：降低利伐沙班血药浓度。 —酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、伏立康唑… —利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥...
• 利伐沙班清除途径： —强效CYP3 Nhomakorabea4抑制剂，P-gp抑制剂 —轻度增高利伐沙班血药浓度，不具临床意义。
PT监测利伐沙班的时机
• 120 μg/L利伐沙班可使全部PT系统测定延长约1.4倍。 • 290 μg/L利伐沙班，可将PT延长至基线值的1.9倍。 • 注意事项：
—不同PT试剂对利伐沙班敏感性差异大。 —口服4 小时进行监测，通常较基线值约2倍延长。 —口服24 小时进行监测，如较基线值2倍延长，提示出血风险。 —INR对高浓度利伐沙班的敏感性强，放大数据变异性。 —应用PT-sec（秒）监测利伐沙班。
Ann Med. 2013 Sep;45S(5T-6A):-4L23iq-4u29id./拜a瑞nt妥i-说Xa明试书剂20说17.明04书.24
影响利伐沙班药物代谢的因素
抗真菌药 抗HIV药
抗癫痫药
抗心律失常药 抗生素 抗生素 抗真菌药 抗失眠药
抗心衰药物 降脂药
药物
如：吡咯抗真菌药 HIV蛋白酶抑制剂
CYP3A4 强效抑制剂
P-gp 强效抑制剂
临床影响
全身用药升高利伐沙班的血药浓度，不推荐 合用
如：利福平、苯妥英、卡马 西平、苯巴比妥
强效诱导剂
降低利伐沙班的血药浓度，除非对血栓形成 的体征和症状进行密切观察，否则避免合用
如：胺碘酮
强效抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：克拉霉素
强效抑制剂
中度抑制剂
Bethany T Samuelson… et boratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants A Systematic Review.Chest, 2017，15(1)
6.5% 1.5-2 h 12-14 h
Rivaroxaban
直接起效 10mg：80%-100% 20mg：66%
2-4 h
5-9 h，老人11-13 h
Apixaban 直接起效
50% 3-4 h 8-15 h
Edoxaban 直接起效
62% 1-2 h 9-10 h
35%
92%-95%
87%
40%-89%
肝病时“脆弱的”止血再平衡
• 血小板数量减少和功能异常。 • 纤维蛋白原的质和量的异常。 • 凝血因子的缺乏和功能障碍（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）。 • 抗凝血蛋白质降低（蛋白C 和S）。 • 纤维蛋白溶解系统活性增强（t-PA清除异常）。 • 长期以来，基于实验室凝血试验的低凝特征，临床普遍认为肝病
患者存在的出血倾向本身就可以避免血栓形成。但这种假设目前 已被证明是错误的，肝病事实上是处于一种脆弱“止血再平衡”。
PT INR不适合监测利伐沙班
• 公式：PT 比值=（患者ses / 对照值sec）。 公式：PT INR= PT 比值 ISI 。
• INR“假性”放大了利伐沙班的抗凝效果： ——对照值通常为11.0～12.0ses间 ——患者使用抗凝药后，PTsec通常会显著延长 ——PT 比值的ISI，进一步增加放大“抗凝效果”。
—不伴有凝血异常（或止凝血平衡）， 慎用。 —伴有凝血异常（或止凝血失衡）、相关出血风险：禁用。
利伐沙班血药 浓度 (µg/mL)
350 300 250 200 150 100
50 00
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
4
8
12
16
20
24
时间 (小时)
抗凝药物的监测
药物种类 华法林 普通肝素 低分子肝素 利伐沙班 达比加群酯 比伐芦定 阿加曲班
监测项目 常规监测，INR（与多种药物联合使用可至出血风险增加） 常规监测，APTT、ACT 、anti-Ⅹa 抗活化因子Ⅹ活性（anti-Ⅹa） anti-Ⅹa（利伐沙班血浆校准）、PT（秒） ECT、dTT、APTT（与剂量相关）、TT ACT（PCI治疗）、APTT（HIT替代治疗） PT（桥接华法林）、 APTT（HIT替代治疗）
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
肾功能减退对利伐沙班的影响
肾功能减退
轻度 中度 重度 极重度
CrCL:mL/min
50~80 30~49 15~29 <15
血药浓度
1.4 t ↑ 1.5 t ↑ 1.6 t ↑
anti-Xa
1.5 t ↑ 1.9 t ↑ 2.0 t ↑ 无数据
利伐沙班血浆浓度 (µ g/L)
利伐沙班 10 mg
250
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
200
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
150
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
Suzanne J. Francart et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban A …plasma levels. 2014, Throm Haemo.
Marjan Van Blerk; Els Bailleul; Bernard Chatelain; Anne Demulder, et al. Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine ... Thrombosis and Haemostasis 113.1/2015
利伐沙班的抗凝治疗监测
天津医科大学总医院 精准医学中心 门剑龙
.MKT.05.2018.6101
止血与血栓
血流动力学改变 血管内皮损伤 促凝成分增加
稳定的生理性止血
血栓形成的主要风险
放大的病理性血栓
磺达肝癸钠（Fondaparinux）
Tissue Factor
利伐沙班（Rivaroxaban）
100
50
00
4
8
12
16
20
时间(小时)
PT-sec 1.3 t ↑ 2.2 t ↑ 2.4 t ↑
24
调整
不调整 不调整 慎用 禁用
肝功能损害对利伐沙班的影响
（1）轻度肝损害，如Child Pugh A级的肝硬化： 无需调整剂量。 （2）中度肝损害，如Child Pugh B级)肝硬化：anti-Xa 2.6 t ↑，PT-sec 2.1 t ↑。
• Pt监测利伐沙班，以“延长2倍”作为简单评估。
PT对利伐沙班监测的敏感性低于anti-Xa
凝血酶原时间（PT）
抗F Xa活性（anti-Xa）
Suzanne J. Francart; Emily M. Hawes1; Allison M. Deal, et al.Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban A cross-sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. 2014
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：红霉素
中度抑制剂
中度抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：氟康唑
中度抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：米达唑仑
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：地高辛
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：阿托伐他汀
底物
底物
对利伐沙班无显著影响，可合用
CYP3A4: 细胞色素酶3A4；P-gp：P糖蛋白
利伐沙班无需“常规”凝血监测
• 利伐沙班吸收迅速，药代动力学可预测。 • 利伐沙班剂量依赖性延长凝血时间，药效学可预测。 • 性别、体重对利伐沙班PK/PD影响较小。 • 轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响。 • 中国人群的药理学特性与全球结果一致。 • III期研究证实利伐沙班疗效和安全性。
“易感性”和“易患性”
“易感性”完全由基因决定的。 是指由“遗传基础”决定的一个个体患病的风险。
“易患性”由环境和遗传共同决定。 是指由“遗传基础”和“环境因素”共同作用，决定个体是
使用anti-Xa 监测利伐沙班的特殊情况
特殊情况：（1）可能致命的大出血、（2）硬膜外间隙阻滞 麻醉、（3）急性卒中患者需溶栓治疗、（4）使用影响利伐 沙班代谢的药物、（5）胃肠道吸收营养不良、（6）急性肾 损害、（7）急诊外科手术、（8）药物过量、（9）体重过低 或超重、（10）抗凝治疗失败、（11）高龄人群。
80%
33%
25%
35%-39%
P-gp增强剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp增强剂 P-gp抑制剂
P-gp抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
CYP3A4增强剂 CYP3A4抑制剂
导致吸收延迟
无
无数据
无
Sam Schulman. New oral anticoagulant agents... 2014. Bayer Inc. Product Monograph:PrXarelto. …12,2015.
Ⅹa
阿哌沙班（Apixaban）
普通肝素（UFH） 低分子肝素（LMWH）
比伐芦定（Bivalirudin） 达比加群（Dabigatran） 阿加曲班（Argatroban）
Ⅱa
Fibrinogen
Haemostasis
Ⅶa
Ⅴa
Ⅸa Ⅷa
Ⅺa
Fibrinogen Ⅻa
Thrombosis
资料源自：天津医科大学总医院 精准医学中心 血栓实验室
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
anti-Xa监测利伐沙班血药浓度，评估药代动力学。
• 利伐沙班血浆校准后的anti-Ⅹa对浓度>30 μg/L的利伐沙班可以准确 定量，能有效反映治疗剂量利伐沙班药物浓度。
• 首先确认“末次给药时间”和“采样时间” 后进行采血： （1）20mg利伐沙班，用药后2~4 h，平均峰值浓度：215 μg/L。 （2）半衰期浓度：5~9 h，老年人 11~13 h（个体差异大）。 （3）20mg利伐沙班，用药后24 h ，平均谷值浓度：<32 μg/L 。
对可能存在出血风险的病人，评估患者是否存在上述情 况，并用anti-Ⅹa监测利伐沙班的抗凝活性，了解患者对利伐 沙班的药代动力学特征（特别是谷值浓度）。
可监测利伐沙班的试验
利伐沙班可剂量依赖性地延长PT，但总体相 关性较弱，低血药浓度时，PT敏感性差。
• 经校准的抗Xa因子活性试验（anti-Xa）， 与利伐沙班血药浓度有最佳的相关性。
利伐沙班血药浓度呈剂量依赖性
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
80 mg利伐沙班（n=6）
250
40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7）
200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6）
150
1.25 mg利伐沙班（n=8）
100
50
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
抗凝药物监测的必要性
药物种类
解释
华法林 多靶点（FII/VII/XI/X）、影响因素多、个体差异大。
普通肝素 多靶点（FⅡa/Ⅸa/Ⅹa/Ⅺa/Ⅻa）、影响因素多、个体差异大。
低分子肝素 不需常规监测，特殊情况下监测，以评估药代/药效动力学。
利伐沙班 不需常规监测，特殊情况下监测，以评估药代/药效动力学。
达比加群酯 不需常规监测，特殊情况下监测评估药代/药效动力学。
比伐芦定 根据情况，采用ACT或APTT监测。
阿加曲班 根据情况，采用PT或APTT监测。
中文名称 英文名称 药物类型 生物利用度 达峰时间 半衰期 血浆蛋白质结合 肾脏清除
药物相互干扰
食物干扰
达比加群
利伐沙班
阿哌沙班
依度沙班
Dabigatran 前体药物
利伐沙班药物说明书
合并用药对药物的药代动力学影响
• 强效CYP3A4诱导剂：降低利伐沙班血药浓度。 —酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、伏立康唑… —利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥...
• 利伐沙班清除途径： —强效CYP3 Nhomakorabea4抑制剂，P-gp抑制剂 —轻度增高利伐沙班血药浓度，不具临床意义。
PT监测利伐沙班的时机
• 120 μg/L利伐沙班可使全部PT系统测定延长约1.4倍。 • 290 μg/L利伐沙班，可将PT延长至基线值的1.9倍。 • 注意事项：
—不同PT试剂对利伐沙班敏感性差异大。 —口服4 小时进行监测，通常较基线值约2倍延长。 —口服24 小时进行监测，如较基线值2倍延长，提示出血风险。 —INR对高浓度利伐沙班的敏感性强，放大数据变异性。 —应用PT-sec（秒）监测利伐沙班。
Ann Med. 2013 Sep;45S(5T-6A):-4L23iq-4u29id./拜a瑞nt妥i-说Xa明试书剂20说17.明04书.24
影响利伐沙班药物代谢的因素
抗真菌药 抗HIV药
抗癫痫药
抗心律失常药 抗生素 抗生素 抗真菌药 抗失眠药
抗心衰药物 降脂药
药物
如：吡咯抗真菌药 HIV蛋白酶抑制剂
CYP3A4 强效抑制剂
P-gp 强效抑制剂
临床影响
全身用药升高利伐沙班的血药浓度，不推荐 合用
如：利福平、苯妥英、卡马 西平、苯巴比妥
强效诱导剂
降低利伐沙班的血药浓度，除非对血栓形成 的体征和症状进行密切观察，否则避免合用
如：胺碘酮
强效抑制剂
对利伐沙班无显著影响，可合用
如：克拉霉素
强效抑制剂
中度抑制剂