替格瑞洛——药物特点及重要研究概述
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• 携带两个功能缺失等位基因 (*2/*2, *2/*3, *3/*3)
Scott SA, et al. Clin Pharmacol Ther 2013; 94:317-23.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
氯吡格雷黑黑框警告
• 氯吡格雷的疗效取决于其活性代谢物的活性，而而后者主要通过CYP2C19代谢而而成 • 氯吡格雷代谢不良者心心血血管事件发生生率较高高 • CYP2C19基因检测有助于指导治疗决策 • CYP2C19代谢不良者，可考虑换用用其他抗血血小小板药物治疗
FDA Plavix PRESCRIBING INFORMATION 2013.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
替格瑞洛 vs. 氯吡格雷 抗血血小小板作用用更快更强
血血小小板聚集抑制 (IPA, %)
100
负荷剂量 80 180mg
600mg 60
** *
* 88%
Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.
vWF: 血血管性血血友病因子子;1T5X,A020:8血.血0栓22素-2A02；14A/D0P7:/1二5二磷酸仅腺苷供;医PA疗R:专蛋业白白酶人人激士士活参受考体
P2Y12受体拮抗剂发展史
噻吩并吡啶类(不可逆)
否
<15min
静脉 50min 口口服 12h
无无
无无
III期研究 未批准
II期研究 未批准
硫酸氢氯吡格雷片片中国说明书 2011. 替格瑞洛片片中国说明书 2012. Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
PLATO 研究
PLATO 研究 验证以下假设… 与氯吡格雷相比比，替格瑞洛可在干广广泛的 ACS 患者中进一一步降低血血栓事件复发的⻛风险，
获益同时伴随的出血血率和总体安全性在临床可接受范围
PLATO 研究: • 43 个国家 • 862 家中心心 • 18,624 例患者
CYP依赖性氧化作用用 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
P2Y12
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
P2Y12拮抗剂与受体结合位点
ADP
P2Y12受体
ADP
P2Y12受体
*
40
* 41%
38%
20Baidu Nhomakorabea
8% 0
0 0.5 1 2 4 8 24
起效时间(小小时)
末次维持剂量 90mg bid 75mg qd
**
*
替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷 (n=50) 安慰剂 (n=12)
*P<0.0001 †P<0.005 ‡P<0.05
‡
6周 维持
0 2 4 8 24 48 72 120 160 240 失效时间(小小时)
ADP 氯吡格雷
P2Y12受体
ADP
普拉格雷
• 氯吡格雷和普拉格雷：
– 阻滞ADP与P2Y12受体 结合，导致胞外结构
变化
P2Y12受体
• 替格瑞洛：
ADP 替格瑞洛
P2Y12受体
– 通过作用用于变构调节 位点发挥作用用
– 结合独立立于ADP外的 受体，抑制构象改变
SSiilllleerr--MMaattuullaa JJMM,, eett aall.. JJAACCCC.C2a0r1d3ioNvaosvc;6I(n1t1e)r:v1121011-32;86.:1111-28.
是 30min-4h
7-10天
否 30min-4h
3-5天
与CYP靶向 药物相互作用用
CYP2C19
无无
CYP3A4/5
适应症
ACS, 卒中， PAD
行行PCI的ACS
所有ACS
坎格雷洛
Elinogrel
可逆
可逆
静脉 静脉推注+
输注 否 2min
30-60min
静脉和口口服
静脉推注+ 口口服每日日两次
1884,632个4个例国中患家心心者
ACS ：急性冠脉综合征
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
血血清素A2抑制剂 • APD-79 • 沙格雷酯 • Naftidrofuryl • AT-1015
内皮皮
GP Ia/IIa
GP VI
GPIba/IIaGPIX-GPV
纤维蛋白白原
• C1q TNF-相关 蛋白白1
• DZ-697b • RG12989
胶原
vWF
GPIa/IIa抑制剂 • EMS 16
Park KJ, et al. Korean J Lab Med 2011;31:91-94.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
CYP2C19的代谢类型
CYP2C19基因型
UM (*1/*17, *17/*17)
EM (*1/*1)
IM (*1/*2, *1/*3,
*2/*17)
PM (*2/*2, *2/*3,
*3/*3)
超快代谢型 (UM):
快代谢型 (EM):
中间代谢型 (IM):
慢代谢型 (PM):
• CYP2C19 *1与*17的杂合子子, 或 *17/*17纯合子子
• CYP2C19*1等位基因的纯合子子(CYP2C19*1/*1)
• 一一个功能等位基因(*1)+一一个功能缺失等位基因(*2-*8)或 一一个功能缺失等位基因(*2-*8)+一一个增强活性等位基因 (CYP2C19*1/*2, *1/*3, *2/*17)
刺激P2Y12
增强
致密颗粒分泌 招募血血小小板 增强
至至受损部位 促凝活性
增强 聚集作用用
– 致密颗粒分泌，释放，进而而增强促凝血血活性 – 纤维蛋白白原受体激活 – 血血栓形成 (P2Y12 受体是止止血血反应的一一种重要介质)
P2Y12 受体还在以下方方面面发挥重要作用用：
血血栓生生⻓长及稳定
- ADP、TxA2以及PAR1选择肽激动剂SFLLRN诱导的不可逆血血小小板聚集 - 抑制受刺激的腺苷酸环化酶 - 介导Gi信号传导，进而而导致血血小小板聚集 - ADP介导的TxA2生生成
GP VI抑制剂 • 单克隆抗体
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
GPIIb/IIIa抑制剂 • 阿昔单抗 • 依替巴肽 • 替罗非非班
血血小小板
vWF: 血血管性血血友病因子子; GP:糖蛋白白; ADP: 二二磷酸腺苷;
51-H5T,020A8: 5.0-羟22色色-2胺0A124;/C0O7/X1:5环氧化仅酶供; 医PA疗R:蛋专白业白酶人激人士活士参受体考;
• 吸烟 • 性别 • 血血小小板计数 • 纤维蛋白白原 水水平 • 剂量过少 • 依从性
Siller-Matula JM, et al. JACC. 2013 Nov;6(11):1111-28.
基因多态性
药物相互作用用
• CYP2C19*2功能缺失 • CYP2C19*3, *4, *5, *6, *7,
动脉粥样硬化 斑块
血血栓形成
普拉格雷 氯吡格雷
噻氯匹定
替格瑞洛
坎格雷洛
(静脉制剂)
Elinogrel
1991年 1997年 2009年
2011年
药监局 完成II期 评估中 研究
新型P2Y12受体拮抗剂
(非非噻吩并吡啶类，可逆)
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
氯吡格雷：抗血血小小板作用用变异大大， 受CYP2C19基因型影响
• 氯吡格雷血血小小板抑制存在干广广泛的变异性，介于0%-76%，且49%的患者血血小小板 抑制率<20%(氯吡格雷无无反应)
• 氯吡格雷无无反应者携带CYP2C19*2/*3的比比例显著高高于氯吡格雷反应者 (80% vs. 40%，P<0.0001)
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
替格瑞洛
普拉格雷
氯吡格雷
替格瑞洛
普拉格雷 氯吡格雷
活性物质
无无需体内生生物转化
中间代谢产物
前体药物
CYP依赖性氧化作用用
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
酯酶水水解作用用
CYP2C9 CYP2D6
结合
血血小小板
CYP依赖性氧化作用用 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19
氯吡格雷：抗血血小小板作用用变异大大， 受多种因素影响
• 氯吡格雷治疗的患者中，25% (高高达50%)患者存在治疗中血血小小板
高高反应性(HTRP) • 氯吡格雷反应变异性与多种因素相
关，包括临床因素、基因多态
性、药物相互作用用
临床因素
• 年龄 • 糖尿病 • ACS • BMI • LVF降低 • 肾衰 • 炎症
PAR-4 P2Y1 ADP
血血栓素A2
PAR-1 Gq
Gq
Gq
G12/G13
P2Y12
ADP Gq
GqG12/G13
凝血血酶
G12/G13 Gq
TPβ-R
TXS
COX-1抑制剂 阿司匹林
血血栓素A2 COX-1
ADP 细胞内信号激活
血血小小板
GPIIb/IIIa
5-HT2A
激活抑制剂 粘附抑制剂 聚集抑制剂
P2Y12在血血小小板功能中的作用用
胶原
血血栓素A2
• P2Y12是一一种ADP受体，在血血小小板 激活发挥关键作用用，招募其他血血小小板 至至受损部位 (继血血小小板粘附后)、增 强其他激动剂 (如凝血血酶、TxA2)导致 的血血小小板活性
P2Y12 受体可增强：
vWF
致密颗粒分泌 ADP
凝血血酶
ONSET/OFFSET研究：多中心心、随机、双盲研究，服用用阿司匹林75-100mg qd的基础上，观察替格瑞洛与氯吡格雷血血小小板聚集抑制 血血小小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心心病(CAD)人人群中进行行，倍林达®仅适用用于ACS患者
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
替格瑞洛： 药物特点、重要研究概述
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
抗血血小小板药物分类及作用用位点
血血栓素受体拮抗剂 • Terutroban • Seratrodast • Sulotroban • Ridogrel • Daltroban • Picotamide • Ifetroban • Terbogrel • Ramatroban • EV-077 • Linotroban
*8, *9功能缺失 • CYP2C19*17功能获得 • CYP2C19基因多态性 • CYP3A4, A5基因多态性 • ABCB1基因多态性 • ABCC3基因多态性 • ITGB3基因多态性 • IRS-1基因多态性
• CCB • PPI，特别是奥美拉唑 • 苯丙香香豆豆素 • 酮康唑
ABCB1: ATP结合CY盒PB: 亚细家胞族色色成素员P415;0A; BITCGCB33::基基因因1编编5码码,0的整0小合8小管.素0多β2-种32;有-IR2机S0:阴1胰离4岛/子0子素转7受运/1体体5底3物; B; ML仅VI:F供体: 左重医室指功疗数能; 专C; CP业BP:I:钙人质人通子士子道泵士阻参抑滞制考剂剂;
PAR-1抑制剂 • Vorapaxar • Atopaxar
凝血血酶
P2Y1受体抑
制剂 • A2P5P • A3P5P • MRS2179 • MRS2279 • MRS2500
P2Y12受体抑制剂 • 噻氯匹定 • 氯吡格雷 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格雷洛 • Elinogrel
血血栓素A2 TPα-R
患者数量
30
野生生型
25
CYP2C19*2/*3
20
15
10
5
0 0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 血血小小板聚集抑制%
一一项韩国研究入入组114例ACS患者，所有患者接受冠脉造影并接受氯吡格雷75-150mg/d治疗一一个月月以上，评估血血小小板 抑制程度，血血小小板抑制率<20%定义为氯吡格雷无无反应
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
P2Y12受体拮抗剂的药理特性
特性
P2Y12受体 结合可逆性
给药方方式
氯吡格雷 不可逆 口口服
普拉格雷 不可逆 口口服
替格瑞洛 可逆 口口服
给药频率
每日日一一次
每日日一一次
每日日两次
前体药物 起效时间 失活时间
是 2-8h 7-10天
Scott SA, et al. Clin Pharmacol Ther 2013; 94:317-23.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
氯吡格雷黑黑框警告
• 氯吡格雷的疗效取决于其活性代谢物的活性，而而后者主要通过CYP2C19代谢而而成 • 氯吡格雷代谢不良者心心血血管事件发生生率较高高 • CYP2C19基因检测有助于指导治疗决策 • CYP2C19代谢不良者，可考虑换用用其他抗血血小小板药物治疗
FDA Plavix PRESCRIBING INFORMATION 2013.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
替格瑞洛 vs. 氯吡格雷 抗血血小小板作用用更快更强
血血小小板聚集抑制 (IPA, %)
100
负荷剂量 80 180mg
600mg 60
** *
* 88%
Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.
vWF: 血血管性血血友病因子子;1T5X,A020:8血.血0栓22素-2A02；14A/D0P7:/1二5二磷酸仅腺苷供;医PA疗R:专蛋业白白酶人人激士士活参受考体
P2Y12受体拮抗剂发展史
噻吩并吡啶类(不可逆)
否
<15min
静脉 50min 口口服 12h
无无
无无
III期研究 未批准
II期研究 未批准
硫酸氢氯吡格雷片片中国说明书 2011. 替格瑞洛片片中国说明书 2012. Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
PLATO 研究
PLATO 研究 验证以下假设… 与氯吡格雷相比比，替格瑞洛可在干广广泛的 ACS 患者中进一一步降低血血栓事件复发的⻛风险，
获益同时伴随的出血血率和总体安全性在临床可接受范围
PLATO 研究: • 43 个国家 • 862 家中心心 • 18,624 例患者
CYP依赖性氧化作用用 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
P2Y12
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
P2Y12拮抗剂与受体结合位点
ADP
P2Y12受体
ADP
P2Y12受体
*
40
* 41%
38%
20Baidu Nhomakorabea
8% 0
0 0.5 1 2 4 8 24
起效时间(小小时)
末次维持剂量 90mg bid 75mg qd
**
*
替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷 (n=50) 安慰剂 (n=12)
*P<0.0001 †P<0.005 ‡P<0.05
‡
6周 维持
0 2 4 8 24 48 72 120 160 240 失效时间(小小时)
ADP 氯吡格雷
P2Y12受体
ADP
普拉格雷
• 氯吡格雷和普拉格雷：
– 阻滞ADP与P2Y12受体 结合，导致胞外结构
变化
P2Y12受体
• 替格瑞洛：
ADP 替格瑞洛
P2Y12受体
– 通过作用用于变构调节 位点发挥作用用
– 结合独立立于ADP外的 受体，抑制构象改变
SSiilllleerr--MMaattuullaa JJMM,, eett aall.. JJAACCCC.C2a0r1d3ioNvaosvc;6I(n1t1e)r:v1121011-32;86.:1111-28.
是 30min-4h
7-10天
否 30min-4h
3-5天
与CYP靶向 药物相互作用用
CYP2C19
无无
CYP3A4/5
适应症
ACS, 卒中， PAD
行行PCI的ACS
所有ACS
坎格雷洛
Elinogrel
可逆
可逆
静脉 静脉推注+
输注 否 2min
30-60min
静脉和口口服
静脉推注+ 口口服每日日两次
1884,632个4个例国中患家心心者
ACS ：急性冠脉综合征
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
血血清素A2抑制剂 • APD-79 • 沙格雷酯 • Naftidrofuryl • AT-1015
内皮皮
GP Ia/IIa
GP VI
GPIba/IIaGPIX-GPV
纤维蛋白白原
• C1q TNF-相关 蛋白白1
• DZ-697b • RG12989
胶原
vWF
GPIa/IIa抑制剂 • EMS 16
Park KJ, et al. Korean J Lab Med 2011;31:91-94.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
CYP2C19的代谢类型
CYP2C19基因型
UM (*1/*17, *17/*17)
EM (*1/*1)
IM (*1/*2, *1/*3,
*2/*17)
PM (*2/*2, *2/*3,
*3/*3)
超快代谢型 (UM):
快代谢型 (EM):
中间代谢型 (IM):
慢代谢型 (PM):
• CYP2C19 *1与*17的杂合子子, 或 *17/*17纯合子子
• CYP2C19*1等位基因的纯合子子(CYP2C19*1/*1)
• 一一个功能等位基因(*1)+一一个功能缺失等位基因(*2-*8)或 一一个功能缺失等位基因(*2-*8)+一一个增强活性等位基因 (CYP2C19*1/*2, *1/*3, *2/*17)
刺激P2Y12
增强
致密颗粒分泌 招募血血小小板 增强
至至受损部位 促凝活性
增强 聚集作用用
– 致密颗粒分泌，释放，进而而增强促凝血血活性 – 纤维蛋白白原受体激活 – 血血栓形成 (P2Y12 受体是止止血血反应的一一种重要介质)
P2Y12 受体还在以下方方面面发挥重要作用用：
血血栓生生⻓长及稳定
- ADP、TxA2以及PAR1选择肽激动剂SFLLRN诱导的不可逆血血小小板聚集 - 抑制受刺激的腺苷酸环化酶 - 介导Gi信号传导，进而而导致血血小小板聚集 - ADP介导的TxA2生生成
GP VI抑制剂 • 单克隆抗体
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
GPIIb/IIIa抑制剂 • 阿昔单抗 • 依替巴肽 • 替罗非非班
血血小小板
vWF: 血血管性血血友病因子子; GP:糖蛋白白; ADP: 二二磷酸腺苷;
51-H5T,020A8: 5.0-羟22色色-2胺0A124;/C0O7/X1:5环氧化仅酶供; 医PA疗R:蛋专白业白酶人激人士活士参受体考;
• 吸烟 • 性别 • 血血小小板计数 • 纤维蛋白白原 水水平 • 剂量过少 • 依从性
Siller-Matula JM, et al. JACC. 2013 Nov;6(11):1111-28.
基因多态性
药物相互作用用
• CYP2C19*2功能缺失 • CYP2C19*3, *4, *5, *6, *7,
动脉粥样硬化 斑块
血血栓形成
普拉格雷 氯吡格雷
噻氯匹定
替格瑞洛
坎格雷洛
(静脉制剂)
Elinogrel
1991年 1997年 2009年
2011年
药监局 完成II期 评估中 研究
新型P2Y12受体拮抗剂
(非非噻吩并吡啶类，可逆)
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
氯吡格雷：抗血血小小板作用用变异大大， 受CYP2C19基因型影响
• 氯吡格雷血血小小板抑制存在干广广泛的变异性，介于0%-76%，且49%的患者血血小小板 抑制率<20%(氯吡格雷无无反应)
• 氯吡格雷无无反应者携带CYP2C19*2/*3的比比例显著高高于氯吡格雷反应者 (80% vs. 40%，P<0.0001)
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
替格瑞洛
普拉格雷
氯吡格雷
替格瑞洛
普拉格雷 氯吡格雷
活性物质
无无需体内生生物转化
中间代谢产物
前体药物
CYP依赖性氧化作用用
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
酯酶水水解作用用
CYP2C9 CYP2D6
结合
血血小小板
CYP依赖性氧化作用用 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19
氯吡格雷：抗血血小小板作用用变异大大， 受多种因素影响
• 氯吡格雷治疗的患者中，25% (高高达50%)患者存在治疗中血血小小板
高高反应性(HTRP) • 氯吡格雷反应变异性与多种因素相
关，包括临床因素、基因多态
性、药物相互作用用
临床因素
• 年龄 • 糖尿病 • ACS • BMI • LVF降低 • 肾衰 • 炎症
PAR-4 P2Y1 ADP
血血栓素A2
PAR-1 Gq
Gq
Gq
G12/G13
P2Y12
ADP Gq
GqG12/G13
凝血血酶
G12/G13 Gq
TPβ-R
TXS
COX-1抑制剂 阿司匹林
血血栓素A2 COX-1
ADP 细胞内信号激活
血血小小板
GPIIb/IIIa
5-HT2A
激活抑制剂 粘附抑制剂 聚集抑制剂
P2Y12在血血小小板功能中的作用用
胶原
血血栓素A2
• P2Y12是一一种ADP受体，在血血小小板 激活发挥关键作用用，招募其他血血小小板 至至受损部位 (继血血小小板粘附后)、增 强其他激动剂 (如凝血血酶、TxA2)导致 的血血小小板活性
P2Y12 受体可增强：
vWF
致密颗粒分泌 ADP
凝血血酶
ONSET/OFFSET研究：多中心心、随机、双盲研究，服用用阿司匹林75-100mg qd的基础上，观察替格瑞洛与氯吡格雷血血小小板聚集抑制 血血小小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心心病(CAD)人人群中进行行，倍林达®仅适用用于ACS患者
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
替格瑞洛： 药物特点、重要研究概述
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
抗血血小小板药物分类及作用用位点
血血栓素受体拮抗剂 • Terutroban • Seratrodast • Sulotroban • Ridogrel • Daltroban • Picotamide • Ifetroban • Terbogrel • Ramatroban • EV-077 • Linotroban
*8, *9功能缺失 • CYP2C19*17功能获得 • CYP2C19基因多态性 • CYP3A4, A5基因多态性 • ABCB1基因多态性 • ABCC3基因多态性 • ITGB3基因多态性 • IRS-1基因多态性
• CCB • PPI，特别是奥美拉唑 • 苯丙香香豆豆素 • 酮康唑
ABCB1: ATP结合CY盒PB: 亚细家胞族色色成素员P415;0A; BITCGCB33::基基因因1编编5码码,0的整0小合8小管.素0多β2-种32;有-IR2机S0:阴1胰离4岛/子0子素转7受运/1体体5底3物; B; ML仅VI:F供体: 左重医室指功疗数能; 专C; CP业BP:I:钙人质人通子士子道泵士阻参抑滞制考剂剂;
PAR-1抑制剂 • Vorapaxar • Atopaxar
凝血血酶
P2Y1受体抑
制剂 • A2P5P • A3P5P • MRS2179 • MRS2279 • MRS2500
P2Y12受体抑制剂 • 噻氯匹定 • 氯吡格雷 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格雷洛 • Elinogrel
血血栓素A2 TPα-R
患者数量
30
野生生型
25
CYP2C19*2/*3
20
15
10
5
0 0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 血血小小板聚集抑制%
一一项韩国研究入入组114例ACS患者，所有患者接受冠脉造影并接受氯吡格雷75-150mg/d治疗一一个月月以上，评估血血小小板 抑制程度，血血小小板抑制率<20%定义为氯吡格雷无无反应
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
P2Y12受体拮抗剂的药理特性
特性
P2Y12受体 结合可逆性
给药方方式
氯吡格雷 不可逆 口口服
普拉格雷 不可逆 口口服
替格瑞洛 可逆 口口服
给药频率
每日日一一次
每日日一一次
每日日两次
前体药物 起效时间 失活时间
是 2-8h 7-10天