药物设计

Chen JZ, Hu LH, Jiang HL, Gu JD, Zhu WL, Chen ZL, Chen KX, Ji RY. A 3D-QSAR study on ginkgolides and their analogues with comparative molecular field analysis. Bioorg Med Chem Lett 1998 Jun 2;8(11):1291-6
O
O
N
O
E2020
2020年5月25日星期一
11
药效基团模型方法
• 药效基团通常是那些可以与受体结合位 点形成氢键、静电相互作用、范德华相 互作用、或疏水相互作用的原子或官能 团。
5.88 - 6.88 ? 2.95 - 3.95 ?
N
3.48 - 4.48 ?
13 8
O
34 11
12
H HO 9 O
25
O 10
18
9
17
17
O
O
23
15 O 14
RO 16
23
15 O 14
HO 16
26
O
O
30
27
28
Me
29
HO 24
6
7 19 (20 , 21, 22)
Baidu NhomakorabeatBu
2 15
13 8
O
O
30
34 11
12
26
O
27
28
HO
9 OH
Me
25
O 10
29
18
RO 24 2 15
2020年5月25日星期一
8
Stetic Field
Electrostatic Field 17 O
银杏内酯类似物
23
15 O 14
HO 16
Hydrophobicity Field
2020年5月25日星期一
26
OO
30 27 28
Me
29
HO
24
6
7 19 (20 , 21, 22)
tBu
2 15
• 间接药物设计 • 直接药物设计
基于药物小分子结构
– 2D-QSAR – 3D-QSAR – 药效基团模型方
法
基于受体生物大分子 结构
– 从头设计方法 – 数据库搜寻
2020年5月25日星期一
5
定量构效关系
• 现代药物设计的尝试是由定量构效关系 研究开始的
• Hansch分析（1962）
log1/ C a b 2 c dEs k
6
7 19 (20 , 21, 22)
13 tBu
8
O
34 11
12
H
HO
9O
25
O 10
18
New 1
New 2
Compounds Ginkgolide B
New 1 New 2a New 2b
R
PhCH2OCH2PhCH2OCH2p-ClC6H5CH2-
IC50 (M) 0.128 0.0404 0.0588 0.0289
2020年5月25日星期一
10
一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物 E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept。 Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化 合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得 了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮 苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究， 选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020 由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管 理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药 物之一
药物设计
中国科学院上海药物研究所
2020年5月25日星期一
1
Lead Compounds
DruAgnd ODptiimsizcatoionvery and Development
2-3 years
Random Screen 10, 000 ~ 20, 000
compounds
2-3 years Drug Candidates
Pre-clinical Study
How long: 10-12 years
?
How much: US$250-350 million, 20%
increase per year
What result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit
+ +++
QSAR TABLE
Bio S001 S002
Em
Cpd1
5.1
Cpd2
6.8
Cpdn
PLS
REGRESSION EQUATION Bio = y + aS001 + bS002 + ...... +mS998 + nE001 + .....+ zEm
CoMFA COEFFICIENT CONTOUR MAPS
2020年5月25日星期一
7
CoMFA方法
LATTICE
+
+
+
++ ++
+
++ +
+
++ +++
+++++
++ +
+ +
+++++
+++++
++ ++
+
++
+
+
+
+
++ ++
++
+++++++++++++ +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
理论化学 计算机和 信息科学
分子生物学
2020年5月25日星期一
药物设计
3
锁钥原理
• 药物设计中最基本的原 理是“锁钥原理” （ Emil Fischer，1894 年），即药物在体内与 特定的靶标作用，并引 起靶标分子的结构和功 能的变化
2020年5月25日星期一
KEY LOCK
4
药物设计方法
New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.
2020年5月25日星期一
2-3 years clinical Study
(phase I, II, III)
3-4 years
Market
2
人们的理想－梦想 －能否设计药物？
log1/ C a log P b(log P)2 c dEs k
Hansch分析实际上是性质－性质关系模型
2020年5月25日星期一
6
三维定量构效关系
• 一般采用化合物周围的静电场、范德华 力场、氢键场和疏水场的空间分布作为 化合物结构描述变量
– Distance Geometry（GM Crippen, 1979） – CoMFA（RD Cramer III, 1988） – CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994）