早产预测研究进展

作者单位:1 泉州市中医院妇产科,福建362000;2 福建医科大学第一

临床医学院,福州350005。

文章编号:1007 2705(2006)01 0019 03 中图分类号:R 714 21 文献标识码:A

综述

早产预测研究进展

黄熙玲1

(综述),胡继芬2

(审校)

摘要:早产是围生儿死亡的重要原因之一。近年来早产预测诊断标志有了进一步发展,除常规的B 超和宫颈检查、自觉症状外,某些生化指标,如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH )、C 反应蛋白(CRP )、免疫指标,白介素(IL 1、IL 6),胎儿

纤粘连蛋白(fF N),人绒毛膜促性腺激素(hCG)、宫颈阴道分泌物中胰岛样生长因子结合 1(L GF BP 1)等对预测早产也有一定价值。本文对这些方面进行综述。

关键词:早产预测;标志物;促肾上腺皮质激素释放激素(CRH );C 反应蛋白(CR P);白介素;胎儿纤粘连蛋白

(fFN );人绒毛膜促性腺激素(hCG)

近年来,围生儿死亡率常被用来衡量一个国家医疗保健系统进步与否的首要指标,而围生儿死亡原因中有2/3可归因于早产。满28至37孕周的分娩称为早产,其发生率5%~10%。在过去40年间世界早产率逐步提高,尽管围产保健和新生儿保健在不断发展,但早产仍是导致婴儿先天性疾病和夭折的主要原因之一,已经引起临床工作者的重视。

最近很多研究致力于预测早产的发生并采取相应的治疗,以降低早产发生率,改善不良的妊娠结局。但是由于涉及到母婴安全问题,需确认一种方便、准确、无创伤的早产预测方法。目前人们认为早产是多种因素引起的综合症。整个病理过程包括内分泌、免疫等多系统的参与和相互作用,为早产预测提供了新的线索和希望。本文介绍某些生化指标,如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH )、C 反应蛋白(CRP )、免疫指标(白介素IL 1、IL 6)胎儿纤粘连蛋白(fF N ),人绒毛膜促性腺激素(hCG)、宫颈阴道分泌物中胰岛样生长因子结合 1(L GF BP 1)等对预测早产的价值。1

促肾上腺皮质激素释放激素(CRH )

CR H 是一种含有41种氨基酸的下丘脑多肽,是调节下丘

脑!垂体!肾上腺轴(H P A)的重要激素,它作用的机制尚不完全明了。CRH 增加可刺激胎儿肾上腺脱氢表雄酮硫酸酯的释放,使雌激素的合成、催产素分泌增加,子宫肌层催产素受体和连接蛋白合成增多,促进分娩发动,皮质醇!促肾上腺激素释放激素的正反馈作用是分娩调节的发动机。CRH 是分娩发动的中心环节。有研究指出妊娠期间CRH 水平呈指数上升,妊娠的后几周,CRH 和CRH 结合蛋白降低。如果妊娠妇女CRH 水平快速达到顶峰,说明将要分娩;相反,低水平的CRH 说明分娩将延迟。CRH 早期的升高与早产有关,而增加速度的减慢与分娩延迟相关。目前对CRH 的研究较多,认为CRH 水平升高是预测早产,尤其是应激性早产的一个可靠指标。

Wadhw a [1]等对232例孕33周妇女进行研究,抽取血清测定CR H 水平,结果发现CRH 水平和早产发生的关系为正相关(R=3 3),早产孕妇体内CRH 水平明显高于足月产孕妇,他们指出CRH 不仅是早产的一个标志,而且与胎儿生长和成熟

有关。2

C 反应蛋白(CRP)

研究发现分娩过程中CRP 水平往往会升高。原因可能与

感染有关。早产常合并有胎膜早破,胎膜早破大多由宫内感染引起。宫内感染可以刺激巨噬细胞,使羊膜和蜕膜产生前列腺素(PG ),P G 可使CRP 释放增加,并发动子宫收缩导致早产。临床发现血浆CRP 升高可先于早产临床症状出现前出现。Gabriel [2]等对88例34周前胎膜早破患者进行研究(平均孕30 1周),结果发现当CRP>20mg/L ,将缩短妊娠时间(P <0 001)。3

免疫指标

近来研究发现细胞因子与早产的发生有关。大量实验证明

妊娠组织如绒毛膜、胎膜在细菌刺激下产出大量细胞因子,细胞因子刺激子宫组织合成前列腺素,诱发宫缩的产生,发动分娩,目前发现与早产有关的细胞因子包括白介素1(IL 1)、白介素6(IL 6)、肿瘤坏死因子(T N F )等。IL 1是一类由单核巨噬细胞系产生的免疫调节多肽激素,可激活H PA 轴,使CRH 合成增多,CRH 可激活阿片促黑激素皮质原(P OM C)基因而影响编码炎症介质如IL 1的基因,启动免疫系统引发一系列的炎症放大反应,引起免疫过度,在早产合并宫内细菌感染孕妇羊水中IL 1的活性和浓度升高,但在早产无宫内细菌感染孕妇羊水中IL 1却不出现。IL 6由一组23~30K D 的调节磷酸糖蛋白及43~45KD 的单基因产物复合体组成,许多炎性相关细胞因子、细菌产物均可诱导IL 6基因表达,在炎症反应中有免疫调节作用。最新证据表明胎盘滋养细胞能够产生IL 6,在胎儿母体交换中亦发挥免疫调节作用,在正常情况下,妊娠晚期羊水中IL 6水平较低,足月自然临产时羊水中IL 6中度升高,宫内感染时羊水IL 6水平明显升高。

K ishide [3]等对72例孕20~33周胎膜早破妊娠妇女测定IL 1、IL 6、IL 8等细胞因子水平,结果显示众多的免疫指标中IL 6水平的增加与早产的关系最密切。IL 6水平∀240pg/ml 预示着早产即将发生,可见IL 6在感染性早产中意义更大。4

胎儿纤粘连蛋白(fF N)

fFN 属糖蛋白,有20种不同的分子形式,来源于肝细胞、癌

细胞、纤维母细胞、内皮细胞以及羊膜细胞,主要分布于绒毛!

胎盘子宫连接处、绒毛膜间隙基质和羊水中,在胎盘与子宫蜕膜的相互粘附和保护方面起着重要作用。早产发生前常发生绒毛膜!蜕膜界面的进行性蛋白水解破坏,导致完整的或降解的绒毛膜或蜕膜细胞外基质蛋白释放入宫颈和阴道分泌物中,同时促进胎膜从子宫下段的病理性分离,诱发上行细菌感染。因此,在早产发生前,随着子宫下段蜕膜与胎膜的分离,存在于基质蛋白中的fF N释放入宫颈!阴道分泌物中,当出现早产有宫缩时,宫颈阴道分泌物fFN含量增高。可采用酶联免疫吸附试验(EL ISA)测定,分泌物中fF N∀50ng/ml为阳性。现在有更为简便的快速测试条,10min后可显示结果。

Sakai[4]等对185例胎膜完整的住院孕妇进行连续检测,出现早产临床症状如子宫收缩、阴道流血、宫颈改变者为一组,未出现症状者为一组,两组均应用免疫分析测定fFN,出现早产临床指征和fFN检测阳性者,早产发生率明显升高。在预测住院治疗1周后是否出现早产时,临床指征和fFN的灵敏度为71 7%、73 8%,特异性79 5%、74 2%,阳性预测值为66 7%、60 8%,阴性预测值为84 5%、83 9%,证明了fF H的预测价值。

Leitieth[5]等对40名37周胎膜完整的孕妇测定fF H值,观察37周前或34周前的早产发生率及fFH测定后7d、14d、21 d早产的发生率,总灵敏度为52%、52%,特异性85%、89%;预测7d、14d、21d后发生早产的灵敏度为71%、67%、51%,特异性为89%、89%、92%,对出现症状者,上述指标灵敏度为51%、71%、74%、70%,特异性为85%、86%、87%、87%、90%,得出fFN是预测短期是否会发生早产的有效指标,尤其对出现症状者更有预测价值。Ro em等亦发现对出现症状的孕妇,fFH预测的灵敏度89%,特异性86%。

fFN不仅对单胎有效,对2胎、3胎至多胎者仍有效。Roman[6]等对1996!2002年间就诊的117例孕妇进行研究,每2~3周取1次宫颈分泌物,从22周至32周或发生早产为止,有81例单胎、23例双胎、12例3胞胎、1例4胞胎, 33 3%37周前发生早产,17 1%34周前早产,fFN单项指标预测2~3周内分娩的灵敏度50 0%、48 3%,特异性为90 0%、91 1%,阳性预测值为16 2%、28 6%,阴性预测值97 9%、96 0%,不同胎次的结果大致相同,34周前发生早产的预测fFN灵敏度为50%,特异性78 4%,阳性预测值33 3%,阴性预测值88%,证明在多胎等高危因素中fF N的预测价值。Ruiz[7]等对48名双胎孕妇每周取宫颈!阴道分泌物进行fFN测定,结果发现22~24周fF N结果为阳性者预测早产的灵敏度76 8%,特异性58 3%,PP V66 7%,他们指出,对双胎妊娠,孕24~28周测定fFN更具有预测价值。Luzzi[8]等研究亦指出即往有早产危险因素的孕妇,再次妊娠fF N同样具有预测价值。

很多研究不仅证明了fF H对早产预测的价值,其预测结果在临床应用亦有意义。Plaut[9]等对从2000年9月至2001年11月间孕24~34周,已出现症状并在医院接受治疗的108个病例进行研究,均以快速测试法测试fF N结果,将病人随机分成两组,一组检测结果为研究者知道,而另一组研究者不知,治疗方案由研究者决定,结果显示被告知fF N阴性的孕妇住院时间明显短于不知道fFN结果者(住院时间分别是6 8h、8h),孕妇住院观察时间缩短40%(从37 8h缩至22 7h),他们由此提出fFN检测最大的受益者是具有高危因素的孕妇,阴性检测结果可缩短其住院观察时间。Iams[10]等研究亦指出对有早产高危因素的孕妇,fF N检测可避免过度干预。

很多研究者希望fF N检测结果可指导预防早产,fF N结果阳性考虑与生殖道感染有关,Stev ens指出早孕期间应用抗生素治疗可防止早产的发生。但A ndr ew[11]等研究指出早期应用抗生素治疗与安慰剂对照组相比较,早产发生率并未降低;对晚孕fFN检测阳性者应用红霉素治疗亦无降低早产发生率,fF N检测在早产预测有较肯定的价值,但对治疗上的价值尚需进一步研究。

5人绒毛膜促性腺激素(hCG)

hCG由滋养细胞生成,血中浓度于孕10~12周达顶峰, 18周后处于较低水平直至分娩。经测定宫颈分泌物中hCG 持续高浓度直至妊娠20周,妊娠20周后hCG浓度维持在稳定水平,这些发现提示宫颈分泌物hCG水平与母体血清和羊水中一致。作为分娩开始前炎症过程的结局,hCG从母体血清释放入宫颈分泌物中,使早产患者宫颈分泌物中hCG 浓度升高。该试验较为简便,用棉拭子在宫颈内转动10s 吸收液体后插入装有0 75m l无菌生理盐水的试管内稀释,用免疫测定分析测定,目前提出预测早产的 hCG临界值是>50nIU/ml。

Benn[12]等观察25438例中期妊娠妇女,hCG水平明显升高者早产发生率明显高于对照组,大多在34周前发生早产。Ber hstein[13]等报道早产患者宫颈分泌物中hCG浓度高,Go ld enbeng[14]等对孕24~36周患者每2周测1次宫颈分泌物中hCG水平,临界值是50mmol/ml,得出的敏感性50%,特异性87%,P PV33%,N P V93%。

6宫颈阴道分泌物中胰岛素样生长因子结合 1(IGF BP 1) IGF BP 1又称胎盘蛋白 12,主要由蜕膜细胞、母子肝脏、卵巢颗粒细胞合成并分泌,分为非磷酸化、低磷酸化、中磷酸化、高磷酸化、脱磷酸化5种,随妊娠进展不同,中晚孕期母体羊水中以低磷酸化和晚磷酸化IG FBP 1为主,发生胎膜早破后羊水中的低磷酸化和脱磷酸化IG FBP 1通过破口漏至阴道中而被检出。早产发生时机械压力、蛋白水解和局部炎症使绒毛膜!蜕膜发生分离,蜕膜组织中的磷酸化I GFBP 1可漏出宫颈阴道而被检出。

Erdemog la[15]等对151例(36例胎膜早破、35例无胎膜早破、81例怀疑胎膜早破)孕20~42周患者进行研究,取宫颈阴道分泌物应用快速测试条检测IG FBP 1,结果发现它的灵敏度、特异性和准确度为97%、97%、97%,不受阴道分泌物影响,他们指出IG FBP 1快速测试有效、可信、无创伤性,对可疑胎膜早破患者是最准确的预测指标。

7多项指标联合应用

Go ldbenberg[16]为了证实多项指标联合应用是否比单项指标的预测更有价值,他们对1983!1996年在10个医疗中心就诊的具有早产症状、孕周<32周的3000余例孕妇进行研究,对fFN、AF P、磷性磷酸酶、宫颈长度等各项指标进行比较,结果发现并无很明确的早产预测指标,比较肯定的是fFN、宫颈长度测定结合其他指标联合应用可以提高早产预测的可靠性,并指出多指标联合应用对准确预测早产是可行的。