蛋白质药物新剂型研究
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此外,蛋白质经PEG修饰后,Mr 增加,肾小 球的滤过减少,而且PEG的屏障作用还保护了 蛋白质不易被蛋白酶水解,这些均有助于蛋白 质、多肽类药物循环半衰期的延长。
蛋白质药物的PEG修饰实例
姚文兵等以PEG25000的衍生物单甲氧 基PEG(mPEG) 对重组人干扰素α22b ( rhIFNα22b) 进行了修饰研究,结果修饰后的 rhIFNα22b 热稳定性、耐酸、碱稳定性都有 极大地提高,体内半衰期也明显延长。
胰岛素样生长因子
伤口愈合
降钙素
骨骼病
缩宫素
引产
心房肽
急性阻塞性心脏病
谷胱甘肽
抗氧化、抗衰老
促黄体生成素
增加精子量,增强精子活性,减少畸形精
蛋白质药物的研究历程
1982年美国Likky公司首先将重组胰岛素投放市场， 标志着第一个重组蛋白质药物的诞生。
20多年来，蛋白质药物产业蓬勃发展。全球生物 技术公司总数已近5000家，上市公司有600余家， 销售总额近400亿美元，其中蛋白质药物占总销售 额的70%。
除胰岛素外，研究的肺部吸入药物还有降钙 素、LHRH、白介素、胰高血糖素、甲状旁 腺激素、重组人脱氧核糖核酸酶、重组人粒 细胞集落刺激因子等。
肺部吸入系统装置。
合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是关 键，粉雾剂将是肺部吸入的主要剂型。
理想的粉雾剂应是：粉末处方组分在低流速 和低压力差时，大部分药物粒子能够解聚， 进入粉雾气流中；吸入装置则易产生流速较 高的湍流。
目前较新的方法是制备粒径大但绝对密度低的颗 粒。这种颗粒大小可以满足粉末流动及分装的要求， 同时在被气流分散时有适宜的气流动力学直 径。
口服给药
蛋白质、多肽类药物直接口服给药的最大障碍是其 吸收率很低。
经过大量研究,蛋白质、多肽类药物已经可以借助特 殊载体系统进行递送,如通过乳剂、脂质体、微囊、 微球、纳米粒等载体系统,可有效地从胃肠道吸收进 入血液循环。
干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉 化技术保证了药物不在气管或支气管滞留， 顺利进入肺部组织。
粉雾剂处方目标
（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于 填充、分装和分散，需要制备较大的粒子；
（2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过 口咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备 气流动力学直径在1～6 微米之间的细粒子。
年代开发了外形像胶囊的埋植剂，该制剂埋植于皮 下或其它部分，体液可渗透过外壳，溶解夹层电解 层，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶 液从开口定速释放。
有不少生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经 生长因子等作为模型药物的动物体内外研究报道。 埋植剂对长期用药的慢性患者治疗具有积极意义， 但它存在以下缺陷：①必须经手术途径植入。②制 剂骨架材料为非生物降解聚合物，还需经手术取出。 ③制剂在局部组织有刺激与不适感。
其渗透力强并可根据分散相的量及环境温度(如体温) 的改变而转相,从而使药物自微乳中释放
黏膜黏附给药系统
常用的生物黏附材料有生物凝集素类结合物(如 番茄凝集素) 、糖接枝聚合物、硫化聚合物等。
但可降解埋植剂也有自身缺陷：酸性降解产物(乳 酸、羟乙酸)在埋植剂内部逐渐蓄积，多肽、蛋白质 的稳定性可能会受影响，故近来研究重点转向注射 微球
蛋白质药物微球注射剂
微球注射剂 采用生物可降解聚合物，如 PLGA为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制 成。LHRH类似物微球是研究最为成功的品 种。
LHRH为10个氨基酸组成的小分子多肽。分 子结构为：焦谷1-组2-色3-丝4-酪5-甘6-亮7精8-脯9-甘10-NH2 。控制性激素的合成与分 泌，调节性器官的生长发育。
人生长激素
生长不良
生长抑素
生长激素分泌亢进
骨架 PLGA PLGA PLGA PLGA PLGA PLGA
微球的制备方法
复乳-液中干燥法(w/o/w -liquid drying process) 将生物可降解聚合物，如PLGA溶解在有机溶媒中，水相中加入定 量的多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化超声成初乳 (w/o)，初乳再转入含PVA的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，升高系统温 度，除去有机溶媒，固液分离后，干燥待用。
低温喷雾提取法(cryogenic process) 将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品和生物可降解聚合物的二氯甲烷 溶液均匀混合，混悬液经一喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界 面封以液氮。在-70℃温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤 去除乙醇，得流动性佳的微球，干燥待用。
微球的制备方法比较
复乳法是目前制备多肽微球最常用的方法，它具 有工艺稳定、设备简单等特点。比较复乳法与低温 喷雾法，前者制备的微球突释效应常达15%～35%， 而用低温喷雾法制备的微球可明显改善上述缺点， 而且据报道药物包裹率可达100%。
微球的突释效应是此剂型存在的难题，它除与载 体特性有关外，工艺也是重要的影响因素，本文介 绍的复乳-液中干燥法与低温喷雾法是较有应用价值 的工艺
所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互 矛盾的目标。
粉雾剂处方方案
一种方案是将活性药物的微粉粒子与赋形剂载体 大粒子混合。在施加吸气气流药物即分离成为合格 的可吸入粉末，而系统中所用的载体大粒子，通常 直径为30～100 微米，则大部分沉降在口、咽部， 只有少量到达肺部。
另一种技术是，将药物微粉颗粒化并使之成为松 散的团块，当施以空气剪切力时即可破碎成为可吸 入的粉雾。
聚乳酸-羟乙酸PLGA
PLGA于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内 埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。
聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者 经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。
具有良好的生物相容性(biocomparability)、无免 疫反应、安全高、理化性质稳定
可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在 体内的降解速度。
粉针
蛋白质药物新剂型
新剂型的主要方向: 埋植剂 微球注射剂 肺部途径 口服途径 鼻黏膜途径 透皮途径
蛋白质药物的PEG修饰
PEG是一种亲水、不带电荷的线性大分 子,当它与蛋白质的非必需基团共价结合时,可 作为一种屏障遮挡住蛋白质分子表面的抗原 决定簇,避免抗体的产生,或者阻止抗原与抗体 的结合而抑制免疫反应的发生。
可注射的埋植剂
可注射的埋植剂 可生物降解聚合物作为埋 植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内 外学者大力研究的方向，这类聚合物包括两 大类：①天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白 蛋白、甲壳素等。②合成聚合物，如聚乳酸、 聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯 乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。
美国内科医生手册上收载了商品名为Norplant的埋 植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。 该制剂每根直径2.4 mm，长34 mm，医生通过手术 将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体 内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取 出。
埋植剂(implant)
微型渗透泵埋植剂 美国Alza公司20世纪70
多肽类药物
传统的主要是多肽类激素, 近年来发展到各个领域: 抗肿瘤多肽 抗病毒多肽 抗菌活性肽 多肽疫苗 诊断用多肽 细胞因子模拟肽 心血管疾病的多肽
多肽类药物品种
产品名称
主要作用
重组表皮生长因子
烧伤
重组胰岛素
糖尿病
生长抑素
诊断胰岛素瘤,治疗糖尿病、生长激素多
水蛭素
血纤蛋白溶解
体外研究表明,胰岛素吸附于聚合物微粒表面后,胃 蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显
著降低,微粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用
微乳
微乳是粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一 种 液体中形成的胶体分散系统,外观上为透明液体。
微乳口服给药最大的优点在于提高蛋白质、多肽类 药物的稳定性,药物经淋巴管吸收从而克服了首过效 应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。
肺部吸入系统
人肺的吸附表面积有140m2，血流迅速， 蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏
首过效应。 肺泡壁比毛细血管壁还要薄，通透性好。 一些多肽药物经肺给药后生物利用度相当高，
可达20%～50%。
肺部吸入系统应用现状
如Inhale的吸入胰岛素在1997 年进入临床。 1998 年9 月21 日公开了其II期临床取得的很 好的治疗效果。2003年6月宣称III期临床取得 满意结果。
蛋白质药物新剂型研究
武汉大学药学院 李勇
蛋白质药物
蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、 单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗；
与以往的小分子药物相比，蛋白质药物具有 高活性、低毒性、特异性强、生物功能明确、 有利于临床应用的特点。
由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成 为医药产品中的重要组成部分。
丙氨瑞林(LHRH-A)是上海丽珠-东风生物技术有 限公司开发的国家一类新药，上海医药工业研究院 承担国家科委“九五”攻关项目，动物体内试验证 明其缓释效果可靠。
研究中的蛋白质药物微球注射剂
适应证
剂型
促红细胞生成
肾功能不全
γ-干扰素
肉芽瘤 微球
白介素(IL-α)
肿瘤免疫
人粒细胞巨噬细 骨髓移植
可降解埋植剂
近年Zenica公司Zoladex的可注射埋植剂，将多 肽药物戈舍瑞林(goserelin)与PLGA在熔融状态混匀 后经一多孔装置挤出，挤出物直径为1 mm，单剂量 3.6 mg，灭菌后直接密封于一次性注射器内待用
该制剂可直接注射于皮下或肌内，在体内可逐渐 降解，彻底改变了以往埋植剂必须经手术途径植入、 取出的局面。
Roche 公司的PEGASYS(PEG2IFNα22a) 相继上市。将高分子量的PEG特异性连接在 IFNα22a 分子上,每周只需注射1 次,是药物治 疗丙肝的突破性进展。
埋植剂(implant)
细棒型埋植剂
埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一 头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。 腔内灌入药物与硅胶混合物。埋植剂埋入人体皮下， 药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。
更重要的是目前还有近400种蛋白质药物处于临床 研究阶段，约3000种处于临床前研究阶段；预计到 2025年，美国生物技术市场总额将达到2万亿美元。
我国在蛋白质药物上的开发
我国生物医药技术的研究和开发起步较晚，但发展 较快。国家863、973以及自然科学基金等重大研究 发展规划对生物技术的总投资接近60亿元，生物医 药及其产业发展到今已初具规模。
从整个产业的分布情况看，主要集中在欧美，占全 球总数的85%，欧美公司的销售额占全球生物技术 公司销售额的97%。
蛋白质药物市场
目前已批准近150个蛋白质药物上市，适应症达 220种，使3.25亿患者受益.
如红细胞生长素(EPO)，从1989年投入市场以后， 已经为开发商Amgen公司带来了超过100亿美元的 利润，其2003年销售额达33亿美元，使得Amgen一 跃成为全美最大的生物工程公司。
另外,通过一定的制剂工艺和高分子材料选择、修 饰、改性,再佐之以酶抑制剂、吸收促进剂,可显著 提高生物利用度。
聚合物微粒
Damge 等[8 ]用吸附法制备了胰岛素聚氰基丙烯酸 酯(polyakyl cyanoacry2late ,PACA) 微粒。由于在 强酸性条件下,胰岛素和PACA 微粒之间存在强烈的 静电吸引作用,因此胰岛素分子可牢固吸附于微粒表 面。
目前我国有20个国家生物技术药物重点实验室，3 个蛋白质药物开发中心，289家生物制药企业，已 开发成功21种基因工程药物和疫苗，批准上市的蛋 白质药物19种。
蛋白质药物常规剂型
常温稳定性差,体内易降解 半衰期短, 需要长期频繁给药， 相对分子质量较大,难以透过生物膜 给药途径单一,注射用溶液剂和冻干
微球注射剂实例
曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一，其 PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可 缓释1个月，是第一个多肽微球产品。
亮丙瑞林(leuprorelin) 生物活性为LHRH的15倍。 由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国 市场，随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上 市。
蛋白质药物的PEG修饰实例
姚文兵等以PEG25000的衍生物单甲氧 基PEG(mPEG) 对重组人干扰素α22b ( rhIFNα22b) 进行了修饰研究,结果修饰后的 rhIFNα22b 热稳定性、耐酸、碱稳定性都有 极大地提高,体内半衰期也明显延长。
胰岛素样生长因子
伤口愈合
降钙素
骨骼病
缩宫素
引产
心房肽
急性阻塞性心脏病
谷胱甘肽
抗氧化、抗衰老
促黄体生成素
增加精子量,增强精子活性,减少畸形精
蛋白质药物的研究历程
1982年美国Likky公司首先将重组胰岛素投放市场， 标志着第一个重组蛋白质药物的诞生。
20多年来，蛋白质药物产业蓬勃发展。全球生物 技术公司总数已近5000家，上市公司有600余家， 销售总额近400亿美元，其中蛋白质药物占总销售 额的70%。
除胰岛素外，研究的肺部吸入药物还有降钙 素、LHRH、白介素、胰高血糖素、甲状旁 腺激素、重组人脱氧核糖核酸酶、重组人粒 细胞集落刺激因子等。
肺部吸入系统装置。
合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是关 键，粉雾剂将是肺部吸入的主要剂型。
理想的粉雾剂应是：粉末处方组分在低流速 和低压力差时，大部分药物粒子能够解聚， 进入粉雾气流中；吸入装置则易产生流速较 高的湍流。
目前较新的方法是制备粒径大但绝对密度低的颗 粒。这种颗粒大小可以满足粉末流动及分装的要求， 同时在被气流分散时有适宜的气流动力学直 径。
口服给药
蛋白质、多肽类药物直接口服给药的最大障碍是其 吸收率很低。
经过大量研究,蛋白质、多肽类药物已经可以借助特 殊载体系统进行递送,如通过乳剂、脂质体、微囊、 微球、纳米粒等载体系统,可有效地从胃肠道吸收进 入血液循环。
干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉 化技术保证了药物不在气管或支气管滞留， 顺利进入肺部组织。
粉雾剂处方目标
（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于 填充、分装和分散，需要制备较大的粒子；
（2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过 口咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备 气流动力学直径在1～6 微米之间的细粒子。
年代开发了外形像胶囊的埋植剂，该制剂埋植于皮 下或其它部分，体液可渗透过外壳，溶解夹层电解 层，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶 液从开口定速释放。
有不少生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经 生长因子等作为模型药物的动物体内外研究报道。 埋植剂对长期用药的慢性患者治疗具有积极意义， 但它存在以下缺陷：①必须经手术途径植入。②制 剂骨架材料为非生物降解聚合物，还需经手术取出。 ③制剂在局部组织有刺激与不适感。
其渗透力强并可根据分散相的量及环境温度(如体温) 的改变而转相,从而使药物自微乳中释放
黏膜黏附给药系统
常用的生物黏附材料有生物凝集素类结合物(如 番茄凝集素) 、糖接枝聚合物、硫化聚合物等。
但可降解埋植剂也有自身缺陷：酸性降解产物(乳 酸、羟乙酸)在埋植剂内部逐渐蓄积，多肽、蛋白质 的稳定性可能会受影响，故近来研究重点转向注射 微球
蛋白质药物微球注射剂
微球注射剂 采用生物可降解聚合物，如 PLGA为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制 成。LHRH类似物微球是研究最为成功的品 种。
LHRH为10个氨基酸组成的小分子多肽。分 子结构为：焦谷1-组2-色3-丝4-酪5-甘6-亮7精8-脯9-甘10-NH2 。控制性激素的合成与分 泌，调节性器官的生长发育。
人生长激素
生长不良
生长抑素
生长激素分泌亢进
骨架 PLGA PLGA PLGA PLGA PLGA PLGA
微球的制备方法
复乳-液中干燥法(w/o/w -liquid drying process) 将生物可降解聚合物，如PLGA溶解在有机溶媒中，水相中加入定 量的多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化超声成初乳 (w/o)，初乳再转入含PVA的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，升高系统温 度，除去有机溶媒，固液分离后，干燥待用。
低温喷雾提取法(cryogenic process) 将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品和生物可降解聚合物的二氯甲烷 溶液均匀混合，混悬液经一喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界 面封以液氮。在-70℃温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤 去除乙醇，得流动性佳的微球，干燥待用。
微球的制备方法比较
复乳法是目前制备多肽微球最常用的方法，它具 有工艺稳定、设备简单等特点。比较复乳法与低温 喷雾法，前者制备的微球突释效应常达15%～35%， 而用低温喷雾法制备的微球可明显改善上述缺点， 而且据报道药物包裹率可达100%。
微球的突释效应是此剂型存在的难题，它除与载 体特性有关外，工艺也是重要的影响因素，本文介 绍的复乳-液中干燥法与低温喷雾法是较有应用价值 的工艺
所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互 矛盾的目标。
粉雾剂处方方案
一种方案是将活性药物的微粉粒子与赋形剂载体 大粒子混合。在施加吸气气流药物即分离成为合格 的可吸入粉末，而系统中所用的载体大粒子，通常 直径为30～100 微米，则大部分沉降在口、咽部， 只有少量到达肺部。
另一种技术是，将药物微粉颗粒化并使之成为松 散的团块，当施以空气剪切力时即可破碎成为可吸 入的粉雾。
聚乳酸-羟乙酸PLGA
PLGA于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内 埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。
聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者 经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。
具有良好的生物相容性(biocomparability)、无免 疫反应、安全高、理化性质稳定
可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在 体内的降解速度。
粉针
蛋白质药物新剂型
新剂型的主要方向: 埋植剂 微球注射剂 肺部途径 口服途径 鼻黏膜途径 透皮途径
蛋白质药物的PEG修饰
PEG是一种亲水、不带电荷的线性大分 子,当它与蛋白质的非必需基团共价结合时,可 作为一种屏障遮挡住蛋白质分子表面的抗原 决定簇,避免抗体的产生,或者阻止抗原与抗体 的结合而抑制免疫反应的发生。
可注射的埋植剂
可注射的埋植剂 可生物降解聚合物作为埋 植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内 外学者大力研究的方向，这类聚合物包括两 大类：①天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白 蛋白、甲壳素等。②合成聚合物，如聚乳酸、 聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯 乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。
美国内科医生手册上收载了商品名为Norplant的埋 植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。 该制剂每根直径2.4 mm，长34 mm，医生通过手术 将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体 内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取 出。
埋植剂(implant)
微型渗透泵埋植剂 美国Alza公司20世纪70
多肽类药物
传统的主要是多肽类激素, 近年来发展到各个领域: 抗肿瘤多肽 抗病毒多肽 抗菌活性肽 多肽疫苗 诊断用多肽 细胞因子模拟肽 心血管疾病的多肽
多肽类药物品种
产品名称
主要作用
重组表皮生长因子
烧伤
重组胰岛素
糖尿病
生长抑素
诊断胰岛素瘤,治疗糖尿病、生长激素多
水蛭素
血纤蛋白溶解
体外研究表明,胰岛素吸附于聚合物微粒表面后,胃 蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显
著降低,微粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用
微乳
微乳是粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一 种 液体中形成的胶体分散系统,外观上为透明液体。
微乳口服给药最大的优点在于提高蛋白质、多肽类 药物的稳定性,药物经淋巴管吸收从而克服了首过效 应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。
肺部吸入系统
人肺的吸附表面积有140m2，血流迅速， 蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏
首过效应。 肺泡壁比毛细血管壁还要薄，通透性好。 一些多肽药物经肺给药后生物利用度相当高，
可达20%～50%。
肺部吸入系统应用现状
如Inhale的吸入胰岛素在1997 年进入临床。 1998 年9 月21 日公开了其II期临床取得的很 好的治疗效果。2003年6月宣称III期临床取得 满意结果。
蛋白质药物新剂型研究
武汉大学药学院 李勇
蛋白质药物
蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、 单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗；
与以往的小分子药物相比，蛋白质药物具有 高活性、低毒性、特异性强、生物功能明确、 有利于临床应用的特点。
由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成 为医药产品中的重要组成部分。
丙氨瑞林(LHRH-A)是上海丽珠-东风生物技术有 限公司开发的国家一类新药，上海医药工业研究院 承担国家科委“九五”攻关项目，动物体内试验证 明其缓释效果可靠。
研究中的蛋白质药物微球注射剂
适应证
剂型
促红细胞生成
肾功能不全
γ-干扰素
肉芽瘤 微球
白介素(IL-α)
肿瘤免疫
人粒细胞巨噬细 骨髓移植
可降解埋植剂
近年Zenica公司Zoladex的可注射埋植剂，将多 肽药物戈舍瑞林(goserelin)与PLGA在熔融状态混匀 后经一多孔装置挤出，挤出物直径为1 mm，单剂量 3.6 mg，灭菌后直接密封于一次性注射器内待用
该制剂可直接注射于皮下或肌内，在体内可逐渐 降解，彻底改变了以往埋植剂必须经手术途径植入、 取出的局面。
Roche 公司的PEGASYS(PEG2IFNα22a) 相继上市。将高分子量的PEG特异性连接在 IFNα22a 分子上,每周只需注射1 次,是药物治 疗丙肝的突破性进展。
埋植剂(implant)
细棒型埋植剂
埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一 头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。 腔内灌入药物与硅胶混合物。埋植剂埋入人体皮下， 药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。
更重要的是目前还有近400种蛋白质药物处于临床 研究阶段，约3000种处于临床前研究阶段；预计到 2025年，美国生物技术市场总额将达到2万亿美元。
我国在蛋白质药物上的开发
我国生物医药技术的研究和开发起步较晚，但发展 较快。国家863、973以及自然科学基金等重大研究 发展规划对生物技术的总投资接近60亿元，生物医 药及其产业发展到今已初具规模。
从整个产业的分布情况看，主要集中在欧美，占全 球总数的85%，欧美公司的销售额占全球生物技术 公司销售额的97%。
蛋白质药物市场
目前已批准近150个蛋白质药物上市，适应症达 220种，使3.25亿患者受益.
如红细胞生长素(EPO)，从1989年投入市场以后， 已经为开发商Amgen公司带来了超过100亿美元的 利润，其2003年销售额达33亿美元，使得Amgen一 跃成为全美最大的生物工程公司。
另外,通过一定的制剂工艺和高分子材料选择、修 饰、改性,再佐之以酶抑制剂、吸收促进剂,可显著 提高生物利用度。
聚合物微粒
Damge 等[8 ]用吸附法制备了胰岛素聚氰基丙烯酸 酯(polyakyl cyanoacry2late ,PACA) 微粒。由于在 强酸性条件下,胰岛素和PACA 微粒之间存在强烈的 静电吸引作用,因此胰岛素分子可牢固吸附于微粒表 面。
目前我国有20个国家生物技术药物重点实验室，3 个蛋白质药物开发中心，289家生物制药企业，已 开发成功21种基因工程药物和疫苗，批准上市的蛋 白质药物19种。
蛋白质药物常规剂型
常温稳定性差,体内易降解 半衰期短, 需要长期频繁给药， 相对分子质量较大,难以透过生物膜 给药途径单一,注射用溶液剂和冻干
微球注射剂实例
曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一，其 PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可 缓释1个月，是第一个多肽微球产品。
亮丙瑞林(leuprorelin) 生物活性为LHRH的15倍。 由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国 市场，随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上 市。