实验9疾病的因果判断

[课题一] 慢性原因不明疾病的病因研究
本世纪前半叶，世界上有不少国家肺癌的发 病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌 的死亡率增长更快。接触肺癌患者的医师们根据经 验，早就有这样的怀疑：“得肺癌的人总是好像倾 向于以吸烟者为多”。但众所周知，肺癌患者也有 不吸烟的，不吸烟者也有患肺癌的。两者究竟有无 因果关系？
终止效应
❖当怀疑病因（暴露）减少或去除，引起疾病发生率 下降，就进一步支持因果关联。这种终止效应可以 来自实验流行病学、自然实验或自发性改变（如戒 烟）观察的资料。终止效应的证据，由于前因后果 的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中 诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。
关联的“特异性”
❖从多因多果的观点看，特异性是错误的；从病因的 必要性含义看，特异性是多余的。因此，“特异性” 标准应该放弃。
流行病学研究方法的基本类型与代表性方法
研究类型 （1）描述性研究
（2）分析性研究 （3）实验性研究
（4）理论性研究
代表性方法
现况研究 筛检
生态学研究 病例对照研究 队列研究 临床试验 现场试验 社区试验 流行病学数学模型
问题1：如果你要研究吸烟与肺癌是否有因果 关系，你将从哪些方面着手？请提出你的研究思路。
临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索， 作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资 料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果 假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死 亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究 和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医德等 原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资 料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研 究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。
众多学者对肺癌死亡率与吸烟的关系进行了
描述性的研究，部分结果如下：肺癌死亡率的人群 分布：男性肺癌死亡率高出女性数倍。肺癌死亡率 时间分别：于本世纪显著增加。肺癌死亡率的空间 分布：一般城市死亡率高于农村。有人作了1900 年至1950年间某国肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费 量之间关系的生态学研究。结果见图9-1。
Doll和Hill曾根据描述性研究提供的线索， 进行病例对照研究，结果表明肺癌病人比对照者 吸烟多，吸烟量大。这些结果先后在其它国家和 地区的多次病例对照研究中得到印证。部分结果 摘录如表9-1-3，图9-2、9-3：
问题3：从上述病例对照研究结果，你能得出什么 结论？能否据此认为吸烟是肺癌的病因？病例对 照研究最主要的缺陷是什么？
❖暴露与疾病的分布一致 性
❖ 关联的可重复性 ❖ 关联的合理性 ❖ 终止效应 ❖ 关联的“特异性”
关联的时间顺序
如果怀疑病因X引起疾病Y （X—〉Y），则X必须发生于Y之前，这
就是前因后果的时间顺序。在确定前因 后果的时间顺序上，实验和队列研究最 佳，病例对照研究和生态学研究次之。
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关联的强度
❖一般而言，关联的强度越大，该关联为因果的可能 性就越大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混 杂因素与疾病的关联将更强，而弱的关联可能是未 识别的偏倚所致。关联强度的测定，根据资料的性 质或来源可以有：优势比OR（病例对照研究）， 和相对危险度RR（队列研究）等反映分类资料的 关联指标
❖ 包括两个方面：1：对于关联的解释与现有理论知 识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，这相 当于客观评价。2：研究者或评价者从自身的知识 背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观 评价。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展 水平以及评价者知识背景和能力的局限。因此，能 够被确证真实性的因果假设或关联结果毕竟是少数 的。
剂量反应关系
❖ 针对等级资料或连续性变量资料，有等级OR或RR， 等级相关系数和积差相关系数等反映相关（关联） 的指标。从广义上理解关联强度，它也可以包括 “剂量反应关系”的积差相关或等级相关，仅仅是 针对的资料性质不同。
暴露与疾病的分布一致性
❖这实际上是利用集团资料反映的生态学相关，即暴 露与疾病在各集团（人群亚组）间呈共同变动关系。 如，各地区乙肝病毒携带率与肝癌死亡率的关系， 各国纸烟销售量与肺癌死亡率的关系。
实验9 疾病的因果判断
目的 了解流行病学的病因研究过程，掌握病因 评价标准
整个流行病学病因研究过程可以分为 三部分
❖ 1：根据病因模型构想可能病因
❖ 2：描述流行病学提出病因假设，分析流行病 学验证假设
❖ 3：根据病因判定标准作出综合判定
病因的判定标准
❖关联的时间顺序 ❖关联的强度 ❖ 剂量-反应关系
问题2：你能从中得到什么启示？能否下 结论？若不能，为什么？还需要哪些工作？
从描述行研究结果可以看出，肺癌死亡率的 分布与吸烟率分布基本一致，两者在生态学上有相 关性。但不能据此下因果定论，因为分布上的一致 可能为巧合，生态学研究由于未能获得个体数据， 可能会出现生态学谬误，况且，统计学上的结果还 需经过因果判定才能得出因果关系是否存在的结论。 还需进行分析性流行病学研究和实验室研究，再在 此基础上运用病因判定标准进行因果推论。
关联的可重复性
❖指关联可以在不同人群、不同地区、和不同时间重 复观察到。与观察性研究相比，实验性研究的可重 复性较好，这是因为实验性研究的条件控制得较严。 多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加，而 少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单 否定因果假设，需要仔细探讨结果差异的缘由。
关联的合理性
病例对照研究结果表明肺癌病人的 吸烟率显著高于对照组，提示吸烟可能 是肺癌的病因。但病例对照研究是由果 到因的研究，难以确定吸烟与肺癌的时 间顺序，故不能得出可定结论。
大量的队列研究进一步得出了有价值的结果，
如：Doll和Hill于1951年着手进行前瞻性队列研 究，追踪观察了20年之久，并进行了多次阶段小结 （1954，1956，1964，1976）。其中，他们 于1951年1月函访了59600位医生，要求其提供 吸烟的详细情况，得到了40701位医生的满意答复， 追踪观察了4年多，发现吸烟者死亡率为0.9‰， 不吸烟者为0.07‰ ，相对危险度为12.86 （0.9/0.07）。每日吸烟25支以上者，死亡率为 1.66‰ ，与不吸烟者相比，相对危险度为 23.71（1.66/0.07）。每日吸烟量在35支以上 者，死亡率高达3.15‰ ，相对危险度为 45.00（3.15/0.07）。另外一些研究结果摘录 如表9-4: