肿瘤与血栓PPT

Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
对于平均寿命> 6个月的癌症患者， 低分子肝素组疗效更好
生存
生存中位数 那屈肝素 安慰剂
平均寿命 > 6 个月的 患者 15.4 月 9.4 月 HR: 0.64 [0.450.90]
p=.010
随机化后时间（月）
循证依据 无VTE肿瘤患者生存期的延长：
MALT的研究设计
那屈肝素 (n=148)*
302 名无治疗实体 恶性肿瘤患者
®
安慰剂 (n=154) 死亡率
*第1 和 2 周: 每天2次 - 0.4 mL 如 < 50 kg - 0.6 mL 如 50-70 kg - 0.8 mL 如 >70 kg 第 3 到 6周: 相同剂量 每天1次
4个月时进行疗效分析& 随访1年
* 那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者
化疗肿瘤患者的血栓预防
PROTECHT研究: 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
事件发生率％
P=NS
P=0.033
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 • 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8％ (7/80)。NNT = 22.7) • NNT(有序治疗例数)=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险
肺动脉造影
诊断金标准 表现为血流截断或充盈缺损 急性PE中有一定风险 右心衰或出血应用较少
危险程度分级
危险度标识 肺栓塞 死亡风险 高危 (>15%) 中危 (3-15%)
临床症状 右室功能不全 (休克或低血压)
+ + + + -
心肌损伤
+ + +
推荐治疗 溶栓或 取栓术
住院治疗
总
结
减少不良事件 提高患者生存质量
肺血栓栓塞(PE)诊断与治疗
病理生理
术后2周为VTE高发期 多数无明显临床症状 DVT出现后3-7天为PE高发期 5-10%的症状性PE可在1h内发生休克或死亡，另 有50%患者可出现右心功能受损征象 80%患者在PE发生后28天内血栓会完全溶解，另
低危 (<1%)
-
-
-
早期出院或 门诊治疗
EHJ guideline 2008
肺栓塞治疗
一般支持治疗
溶栓
抗凝
机械碎栓或介入治疗
溶栓适应征
高危患者
• 休克
• 低血压时间超过15分钟 • 或需要用血管活性药物维持血压
中危患者
• 一过性休克或呼吸衰竭
• 低血压(sBP < 90mmHg短于) • 休克指数 > 1 (HR/sBP) • 呼吸窘迫 (SaO2 < 95% 或 Borg 指数 > 8)
低分子肝素延长无VTE 晚期胰腺癌患者生存期
生存率 1.0 0.8 累积生存率 p<0.001 0.6 累积病情进展时间 1.0 0.8 p<0.001 0.6 0.4 0.2 30 40 50
0
CDDP+GEM+nadroparin1 CDDP+GEM2
病情进展时间
0.4
0.2 0 0
CDDP+GEM+nadroparin1 CDDP+GEM2
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置 管 抗癌损伤内 皮 C因子损伤内
血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
肿瘤和凝血系统的相互反馈
生长 侵蚀 转移 新生血管 肿瘤细胞 促凝 纤溶－抗纤溶 生长因子 细胞因子
1. Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911 2. Paolo P.Lancet 2005;6:401-410 3. AY.Circulation.2003.
如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联
用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至
INR在2~3之间
VTE治疗推荐 － 2
DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子 肝素或华法林治疗 合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗
VTE治疗推荐 － 3
推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）： • 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗
NCCN-2010 ASCO-2007
肿瘤相关VTE治疗
非药物性 药物
间断式气囊静 脉压迫(IPC)
弹力袜
普通肝素(UH)
低分子量肝素 (LMWH)
Inferior 腔静脉过滤器
介入治疗
口服抗凝剂
VTE治疗推荐 － 1
确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗
可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射
• 右心功能受损
• 超声示右心功能减低或sPAP > 40 mm Hg • BNP 或 NT-proBNP 或 肌钙蛋白增高
溶栓禁忌征
绝对禁忌征
• 活动性内出血 • 近期自发性颅内出血或缺血性卒中
临床表现
症状
呼吸困难 胸痛 咳嗽 咯血 出汗 胸痛，胸骨后 晕厥
比例(%)
80 52 20 11 27 12 19
体征
呼吸困难 心动过速 DVT征 发热 紫绀
比例 (%) 70 26 15 7 11
诊断评估方法
影像学
胸片 CTPA 肺通气血流灌注 超声心动图 肺动脉造影 • 磁共振血管成像 MRA
实验室检测
血常规 凝血功能 D-dimer 血气分析 心电图 肌钙蛋白T升高 脑钠肽(BNP)或N末端 脑钠肽前体(NT-proBNP) 升高
胸片
Westermark征
Hampton’s hump征
仅少数患者可观察到这两种征象
胸片
其他影像学表现 比例
心影增大
肺不张 膈肌抬高 肺动脉主干扩张 胸水 胸膜浸润
凝血系统
临床表现
浅表血栓性静脉炎(SVT)
局部触痛、红斑
深静脉血栓形成(DVT)
疼痛
坚硬条索
超声检查DVT阴性
沉重感
同侧肢体远端水肿
影像学诊断
DVT/SVT
静脉超声 CT MRI 静脉造影 胸片 CT血管造影 通气-灌注扫描 肺血管造影
PE
ASCO 指南: 术后VTE 的预防
Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
MALT研究中的肿瘤类型
癌症类型 结直肠 乳腺 肺 胃或食管 肝，胆囊或肝门部胆管 前列腺 胰腺 其他 那屈肝素(n=148) 安慰剂(n=154) 12% 21% 12% 10% 7% 7% 5% 26% 23% 12% 10% 7% 6% 6% 6% 30%
所有肿瘤患者术后，应考虑预防 患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟
以上应该接受药物预防
预防至少持续至术后7－10天, 伴随有高风险的
癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周
抗凝禁忌
抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书
NCCN-2010 ASCO-2007
肿瘤相关VTE治疗
2009年《the Lancet》
化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究设计
安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究
1166 例接受化疗的肿瘤患者 随机化 * 1:2
安慰剂
那屈肝素 3800 IU (0,4ml) OD
从化疗起始日 (第1轮化疗或新疗程) 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月
27%
23% 20% 19% 18% 17%
心电图

心动过速或非特异性的 ST/T 改变 急性肺心病或右心劳损波形 肺性P波或II导联T波高尖 电轴右偏 右束支传导阻滞
超声心动图
• PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化
右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右 心室和(或)右心房扩大
肿瘤相关性静脉血栓栓塞症 诊断与治疗
定义
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，
导致深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
静脉血栓栓塞症 (VTE)
深静脉血栓 (DVT) 肺血栓栓塞 (PE)
流行病学
肿瘤相关VTE：1865年，法国医师 Armand 首次报道
一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压
病理生理
30-50%肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变 在PE发生24~48小时后，可再次因血栓脱落或右 心功能失代偿而导致血流动力学不稳 低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症
临床表现
• • • 肺梗塞三联征 咯血 呼吸困难 胸痛 – 临床中并不常见 – 仅在不到20%的患者 中存在
放射暴露量较螺旋CT少
CT肺动脉造影(CTA)
临床确诊PE的最常用方法
CT肺动脉造影
确定血栓栓塞位置和负荷 评价对右心功能的影响
CT肺动脉造影
• 优点 – 快速 – 可确诊 – 敏感性和特异性较高 – 可评价右心功能 • 缺点 – 射线量大 – 对比剂肾病 – 确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难
血液学检查
• WBC
– 部分患者WBC可高达20,000×109/L
• Hgb/Hct
– 一般不影响血红蛋白含量
• BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白
– 反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标 – 协助判断PE患者的危险度分层
D-dimer
纤维蛋白降解产物，循环半衰期4-6小时 诊断PE敏感度92%～100%，特异度40%～43% 手术、外伤、急性心梗时也增高
癌症合并VTE死亡率大幅升高
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
病理生理
高凝状态
血流瘀滞
血管受损
Rudolph Virchow 1858年提出VTE形成 三联病理生理理论
发病机制
Virchow’s理论
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应
血管壁损伤
10
20 月
0
10
月
20
30
1. 顺铂 + 吉西他滨 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 顺铂 + 吉西他滨 (n=33)
Icli F et al. Proc Am Soቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ Clinical Oncol 2003;22:286
化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究
研究对象 • 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 • 肺癌 • 乳腺癌 • 胃肠道肿瘤 (胃、结肠、直肠、胰腺) • 卵巢癌 • 头&颈部肿瘤 ECOG 功能状态 <= 2 (能下床活动患者) 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者
流行病学
肿瘤类型与VTE
胰腺癌 肺癌 胃癌 大肠癌 绝经前乳癌 绝经后乳癌
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
流行病学
入院后183天内的死亡机率 1.00 DVT/PE 和恶性肿瘤 0.80 Probability of Death 0.60 恶性肿瘤 0.40 单纯DVT/PE 0.20 非恶性肿瘤 0.00 0 180 20 40 60 80 Number of Days 100 120 140 160
• 无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗
• 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗
VTE治疗推荐 － 4
普通肝素 需监测APTT，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松 低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90％ 严重出血并发症较少，较安全 维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响
Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
低分子肝素延长生存期 不增加主要出血事件
安慰剂(n=154)
主要出血 任何出血 1% 1%
那屈肝素(n=148)
3% 7%
p值
0.12 0.005
Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
主要价值在于排除PE
低度可疑患者首选血浆D-二聚体测定，若低于 500μg/L可排除APTE 高度可疑APTE无论血浆D-二聚体检测结果如何， 均需CT肺动脉造影等重要评价检查
肺通气灌注显像
Tc-99m 标记的溶液或碳 微颗粒 正常可基本排除 PE 1个以上的节段性灌注缺 损提示可能存在PE，如 结合高度可疑临床表现 可基本诊断PE
癌症患者合并静脉血栓栓塞
Armand Trousseau
MD
流行病学
所有VTE中: 20%发生于肿瘤患者 VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤
10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤
流行病学
所有肿瘤患者:
15% 发生有症状的VTE
20% 反复发生VTE
25% 50% 发生双侧DVT 尸检发现VTE