免疫检查点抑制剂治疗的基本机制

1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
先天性免疫应答
先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立 起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体 内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡细胞。白 细胞介素(IL)-1是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是 最强大的先天免疫诱导剂之一。IL-1可以通过正反馈促进 自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质(包括IL-6)的合 成和表达。IL-1β被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内 皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，IL1β可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。
2018 年诺贝尔生理学或医学奖
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制 Fundamental Mechanisms of Immune
Checkpoint Blockade Therapy
詹姆斯·艾利森
CANCER DISCOVERY
August 16, 2018
1. 肿瘤相关免疫反应
20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由T 细胞介导的细胞免疫反应，肿瘤抗原被抗原递呈 细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性 复合体分子结合后递呈至细胞表面，与T细胞表面 的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共 刺激分子形成的第二活化信号作用下，T细胞被激 活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。
• CTLA-4抑制剂： Ipilimumab（ 伊匹单抗）、Tremelimumab （曲美 莫单抗） 等 用于治疗黑色素瘤等 • PD-1抑制剂： Nivolumab（纳武单抗）、 Pembrolizumab（派姆 单抗） 、Pidilizumab（匹利珠单抗）等 用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇 金淋巴瘤等
自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患 者血清中发现新型的抗Lቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴 性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。 阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。
T细胞活化需要两个信号：
第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复 合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。
第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多 配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信 号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结 合。
Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.
2. 免疫检查点抑制剂作用机制
• 参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多 种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高 表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用， 下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应 过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为 免疫检查点(immune checkpoint)。
心血管疾病的免疫治疗 A New Era of Targeting Pathogenic
Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease
Korean Circ J.
2018 Oct
心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术 界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血 压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式 。
• 目前研究较多的是程序性死亡受体1 (programmed cell death 1，PD-1)、细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)等。
• 传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化 抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等 抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久 有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩 刹车”。
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
获得性免疫应答
系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内 Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环 中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低, 据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1] 调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤 的途径之一。
• 如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点 的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩 油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免 疫治疗效果。
Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.
3. 已应用于临床的免疫检查点抑制剂
炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用：
低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活 内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞 利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化 为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞 (DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1, Th2, Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症 反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型 SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维 帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉 粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块 破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通 过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素 (IL)-10和转化生长因子- β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为 特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。 B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。