肌萎缩侧索硬化诊疗指南

肌萎缩侧索硬化诊疗指南

概述

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其局限性分型包括进行性球麻痹（PBP），连枷臂、腿，进行性肌萎缩（PMA），原发性侧索硬化（PLS）。ALS以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。一般中老年发病，生存期通常3～5年。

病因和流行病学

大约90％的ALS发病机制目前尚不明确。国内外学者普遍认为，ALS的发病是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究显示，由FUS、SOD1及OPTN3种基因的突变造成的患者不超过2％，而25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突变。其他可能的发病机制包括RNA 加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。

欧洲及美国年发病率是2/10万～3/10万，患病率为(3~5)/10万。发病的高峰年龄为50～75岁，不随着年龄增加而增高。约10％ALS患者为家族性，余90％为散发性。ALS中男女患病率比例为（1.2～1.5）:1。家族性ALS的平均发病年龄较散发性ALS发病年龄早。中国ALS的流行病学数据主要来自中国（中国香港地区），发病率约0.6/10万人，患病率约3.1/10万人。

临床表现

ALS是一种上、下运动神经元同时受累的神经系统变性疾病。临床主要表现为球部、四肢、胸腹部肌肉进行性无力和萎缩。而眼球运动神经和括约肌功能一般并不受累，但在有些患者晚期也可能会被累及。20％～50％的患者可以表现有认知功能障碍，5％～15％的患者甚至会发展为额颞叶痴呆。发病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5％～10％的患者可以存活10年以上。

辅助检查

通过详细的病史和体格检查，在脑干、颈、胸、腰骶4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据，是诊断ALS的基础。查体发现在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征是诊断ALS的要点。其中下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。上运动神经元受累体征主要包括病理征阳性、腱反射亢进、肌张力增高、阵挛等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颌反射、掌颌反射，有无强哭、强笑等假性延髓麻痹表现，四肢腱反射、肌张力、霍夫曼征、下肢病理征、腹壁反射等。临床查体是发现上运动神经元受累的主要方法，在出现萎缩、无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。

1.神经电生理检查当临床考虑为ALS时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在的下运动神经元病变，同时协助排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床查体的延伸，应该由合格的肌电图医生或技师完成，并依据明确的标准进行判断。

（1）神经传导测定：神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。

1）运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显下降，传导速度也可以有轻微减慢。

2）感觉神经传导测定：一般正常。当存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时，感觉神经传导可以异常。在进行下肢的感觉神经传导测定时，有些老年患者很难引出感觉神经动作电位，并不一定是异常。

3）F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降，而传导速度相对正常。

（2）同芯针肌电图检查：下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查。肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。

1）进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波和束颤电位。当同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。

2）慢性失神经的表现：运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多；大力收缩时运动单位募集相减少，发放频率升高，当同时存在上运动神经元受累的体征时，发放频率的测定会受到影响；大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。

3）诊断ALS时，肌电图必须存在慢性失神经的表现，但并不一定都有纤颤电位或正锐波。当肌电图检查提示进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断ALS有更强的支持价值。如果所有测定区域均无进行性失神经表现，诊断ALS 需慎重。

4）肌电图诊断ALS时的检测范围：应对4个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可以测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。对于颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的两块肌肉。

5）在ALS早期，肌电图检查时可以仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害。此时对于临床怀疑ALS的患者，需要间隔3个月进行随访复查。

6）肌电图出现3个或以上区域的下运动神经源性损害时，并非都是ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，不应孤立的对肌电图结果进行解释。

（3）运动诱发电位：经颅磁刺激运动诱发电位检测有助于发现临床下的锥体束损伤，主要表现为中枢运动传导时间延长。

2.神经影像学检查

（1）脑或脊髓的影像学检查有助于ALS与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或）下运动神经元受累时，相应部位的MRI检查可提供帮助。

（2）某些常见疾病，如颈神经根脊髓病等，常与ALS合并存在，需要注意鉴别。

3.基因检测自20世纪90年代以来，已发现SOD1、ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、TARDBP、DCTN1、DAO、SETX、FUS、C9ORF72、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2等20多个基因突变。建议充分、详细询问ALS患者及其兄弟姐妹的病史以及患者父母、祖父母的详细病史和其兄弟姐妹的病史。