口服氟脲嘧啶药物的选择

池
骨髓等其他 FdUMP
抗肿瘤 活性
胃肠道 毒性
毒性
降解
磷酸化
静脉5-FU存在的不足
• 5-FU是经典的氟尿嘧啶药物，但也有明显的不足：
缺乏肿瘤选择性： 药物经血液循环流经全身，骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应
半衰期短：T1/2 = 10分钟 不可口服：增加住院费用，影响生活质量 治疗周期数长，增加治疗时间、增加病人和家属负担
FdUMP
浓度
提高
FdUMP
抗肿瘤 活性
胃肠道 毒性
毒性
骨髓等其他
？？
成为限制剂量 （疗效）提高的 主因素
降解
磷酸化
OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶
此类氟尿嘧啶类药物特征
• FT207,UFT,替吉奥均是通过模拟静脉持续输注，形成了全 身浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础。
• 口服前体药物通过延长血浆5-FU半衰期，进而维持肿瘤组织 药物浓度.
替加氟、UFT 与 S1模拟静脉输注5-FU， 从机制上看疗效不可能超越持续静脉输注5-FU
希罗达则是颠覆了传统思路的机制设计出来的
静脉5FU、替加氟、UFT、S1
TP
DPD
降
毒
解 OPRT 性
希罗达直 接提高肿 瘤细胞内 浓度
抗肿瘤 活性
胃肠道 毒性
毒性
降解
磷酸化
UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU 浓度，模拟静脉输注
尿嘧啶
替加氟
F-β-Ala
DPD
肝脏P450酶
5-FU
肿瘤
血浆
FdUMP
组织 胃肠道 5-Fu
FdUMP
池
浓度 提高
FdUMP
骨髓等其他
肝脏毒性
抗肿瘤 活性 胃肠道 毒性
毒性
？？
降解
DPD：二氢嘧啶脱氢酶
• 卡培他滨的血浆5-FU达峰迅速，吸收更快，消除迅速，毒性不易积累。
• 可通过奥沙利铂、紫杉醇等药物或放疗诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性，因 而可成为联合用药或同步放化疗的基础药物。
从生存获益和社会角度如何看
口服氟脲嘧啶药物的选择？
生存获益是评价抗肿瘤药物的重要标准
•ASCO肿瘤治疗疗效评价的标准：提高生存质量，延长生存时间
25 肿瘤组织 : 健康的结直肠组织
20
健康的结直肠组织 : 血浆
肿瘤组织 : 血浆
15
Ratio of 5-FU
10
5
0
Xeloda
5-FU
5-FU AUC ratio:Tumor/Plasma
Tumor model
Cape
5-FU
1) ANDREW D. al., The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3
•生存期——是肿瘤科医生使用药物时考虑的首要因素
Top tw o boxes %
80 70 60 50 40 30 20 10 0
78
生存期
70
肿瘤缓解率
22
大型临床实验数据支持
20 20 14 13 8 3
国际指南推荐 病人生活质量
价格 安全性 医保 使用方便性
Source:Romit tracking study 2008 wave IV
11%
Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-5.
氟尿嘧啶类药物发展历程
直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度， 同时降低血浆5-FU浓度
通过维持血浆5-FU浓度，模拟静脉 输注
通过改进注射给药方法持血浆5-FU 浓度，进而发展至持续静脉输注
FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分
对照组 卡培他滨
放疗
0
放疗+卡培他滨
5-FU
对照组 5-FU 放疗
放疗+5-FU
-0.2
15 20 25 30 35 40 45
15 20 25 30 35 40 45
药物治疗后时间（天）
Sawada N, et al.Clin Cancer Res 1999;5:2948-53
希罗达相比其他氟脲嘧啶药物的优势
73
*
1
* 0.5 *
0
2
4
6
8 10 12
dThdPase (unit/mg protein)
0.1 1
对照组 卡培他滨 359 mg/kg (2/3 MTD) 奥沙利铂 10 mg/kg (2/3MTD)
联合治疗 (奥沙利铂 2/3MTD + 卡培他滨2/3 MTD)
11
21
31
41
51
药物治疗后时间（天）
1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU， 后分布到全身
脂溶性提高，可以口服 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，毒性依然较大，未获广泛应用
替加氟
肝脏P450酶
5-FU 肝脏毒性
F-β-Ala
DPD
肿瘤
FdUMP
血浆 组织
胃肠道
FdUMP
5-Fu
池
骨髓等其他 FdUMP
Xeloda最大耐受 剂量(MTD)1 3000mg/m2
1、F. Hoffmann-La Roche, Xeloda Investigators Drug Brochure (9th Version-IB AUG2007)
血浆的5FU池被毒性更低前体取代
Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85
抗肿瘤活性
卡培他滨作用机制—不再模拟静脉输注， 实现肿瘤内激活
小肠
肝脏
肿瘤
卡Hale Waihona Puke Baidu他滨
羧酸酯酶消化道中低表达, 降低肠道不良反应
降低骨髓不良反应 增加肿瘤特异性
卡培他滨 CE
5´-DFCR CyD
5´-DFCR CyD
5´-DFUR
5´-DFUR
肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶，TP)
5-FU
5´-DFCR = 5´脱氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶
依立替康加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类）
基于紫杉类化疗方案（2B类）
曲妥珠单抗
含氟尿嘧啶药物治疗advGC生存时间的演进 —卡培他滨的出现使总生存时间获得了较长足的进
步
BSC1 FAMTX2
CF3 IF4 ECF5 EOF5 DCF3 XP6 ECX5 EOX5
0
2
4
6
8
10
12
血浆5-FU浓度（ng/ml)
卡培他滨的血浆5-FU达峰迅速，吸收更快 消除迅速，毒性不易积累
XELODA advantage
✓Tmax 2 hrs : Increasing fast
✓T1/2 0.75 hrs: Decreasing shortly
✓lower Plasma cons of 5-FU
胃肠道肿瘤化疗的基石药物之选
不断提高药物靶向性 是抗肿瘤药物的发展方向
肿瘤内药物的作用带来的是疗效 其他组织器官内的药物作用带来的是毒副作用
分子 靶向
更 加 精
准
细胞靶向
，
更
加
器官（组织）靶向
安
全
全身化疗药物
氟尿嘧啶类药物发展历程
直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度， 同时降低血浆5-FU浓度
通过维持血浆5-FU浓度，模拟静脉 输注
Months
1. Pyrhönen et al. Br J Cancer 1995; 2. Vanhoefer et al. J Clin Oncol 2000 3. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 4. Dank et al. ASCO 2005; 5. Cunningham et al. NEJM 2008; 6. Kang et al. ECCO 2007
• 静脉持续输注是5-FU治疗的主要用药方法，临床需要置入中 心静脉插管
– 可能并发血栓、感染、出血及气胸等 – 短期内很痛苦； – 额外增加医疗费用； – 需要住院化疗，占用医疗资源，还往往需要家属陪护。
肿瘤患者倾向口服化疗
100
90
80
89%
70
60
50
40
30
20
10
0
选择口服化疗的原因： 方便（57％－73％） 静脉给药问题较多（55％） 更好的家庭化化疗环境（33％－69％） 较少干扰患者日常生活（46％）
追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧 啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标
通过改进注射给药方法持血浆5-FU 浓度，进而发展至持续静脉输注
5-FU的药物作用特点： 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用
F-β-Ala
5- FU
静脉注射 肿瘤
FdUMP
DPD
血浆 组织
胃肠道
FdUMP
5-Fu
25
21
20
肿瘤组织 : 血浆
15
10
5
0.98-1.03
(Bolus, infusion)
1.83
0
Xeloda1
1250mg/m2
5-FU1
S12
10mg/kg
1、ANDREW D. al., The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 2、Shirasaka T ,et al. Anticancer Drugs. 1996 Jul;7(5):548-57
• 卡培他滨先由肝脏代谢成为低毒的5-FU前体，肿瘤内再通过TP酶激活成5-FU，因 此具有肿瘤组织的靶向性。
• TP活性在肿瘤细胞中表达更强，因而希罗达在肿瘤细胞内特异性激活转变为5-FU ，而在血浆、正常组织中的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代，因而毒性更低。
• 靶向机制带来高效低毒的同时，扩大了治疗窗，方便调节剂量，增加治疗成功概 率。
磷酸化
毒性上升成为限制剂量 （疗效）提高的主因素
替吉奥通过抑制DPD酶维持全身5-FU浓度， 模拟静脉输注
吉莫斯特
替加氟
氧嗪酸钾
比尿嘧啶更强的DPD抑制 剂，使肝脏内5FU易积聚
肝脏P450酶
5-FU 肝脏毒性
神经 毒性
F-β-Ala
DPD
肿瘤
血浆 OPRT，TP FdUMP
组织
5-Fu 池
胃肠道 OPRT
2) Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 3）Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)
HCT116 CXF280 COLO205 WiDr
127
1.8
209
2.7
114
靶向机制带来高效低毒的结果，扩大治疗窗， 扩大治疗成功概率
卡培他滨的靶向作用→拓宽治疗窗
作用大小 （%）
Efficient
Efficient
靶向作用 毒性
靶向作用 效能
Xeloda联合治疗 剂量1000mg/m2
Efficient
静脉5FU治疗窗
剂量
B
C C’
最小有效剂量
最小中毒剂量 （最大耐受）
0.6
0.4
对照组
卡培他滨(qd) 紫杉醇(qw)
0.2
0
卡培他滨+紫杉醇
Control
0 2 4 6 8 10
-0.215 20 25 30 35 40 45 药物治疗后时间（天）
taxol (iv) 给药后的天数
卡培他滨与放疗的协同作用
(cm3) 卡培他滨
0.8
肿 瘤
0.6
体
积
0.4
的
大
小
0.2
Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet. 2001;40(2):85-104 Schöffski P,et al. Anticancer Drugs. 2004 Feb;15(2):85-106
不同的机制使希罗达的肿瘤选择性大大增强
给予Xeloda（po) 和and 5-FU(iv)后肿瘤/血浆的5-FU浓度
Xeloda + Oxaliplatin: applied to “XELOX” trial
紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性
TP 酶活性
(U/mg protein)
20
15
10
Taxol 5 i.v.
0
100 mg/kg
肿 瘤 体 积 15 mg/kg 的 大 小
(cm3) 卡培他滨
0.8
1.9
37
2.2
卡培他滨的肿瘤靶向性使 肿瘤内浓度大大高于血浆与正常组织
（卡培他滨为1/2给药剂量539mg/kg，替吉奥为1/4给药剂量 10mg/kg）
只有卡培他滨在肿瘤组织靶向性更高
肿瘤组织 和血浆 5FU浓度 差别最大 化，成为 提高疗效 的基础
肿瘤内：血浆的5-FU浓度倍数
Xeloda（po) ， 5-FU(iv)，S1（po） 给药后肿瘤/血浆的5-FU浓度
晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结
药物和方案的选择(2010版NCCN)：
DCF（多西他赛、顺铂和5-FU） （1类） ECF（1类） ECF 改良方案（1类） 依立替康加顺铂（2B类）
氟尿嘧啶类药物 是晚期胃癌化疗 的基石
奥沙利铂加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类）
DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX） （2B类）
奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性
Human colon cancer CXF280 model
肿瘤内 TP 酶活性
10
肿瘤体积的大小(cm3)
Growth
5
Inhibition
(%)
Control -
Oxaliplatin 5 mg/kg
45
Oxaliplatin 10 mg/kg
42
Oxaliplatin 15 mg/kg