化学致癌作用卫生毒理学
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4. 遗传因素
化学致癌历史回顾
1775年 Pott P 发现扫烟囱男童阴囊癌发生与煤烟暴露相关； 1888年 Hutchinson J 报道长期接触亚砷酸钾引起皮肤癌； 1915年 Yamagiwa K和Ichikawa K 用煤焦油涂抹兔耳诱发皮
肤癌； 1925-1932年，Kennawa L 从煤焦油中分离出多环芳烃； 1941年Berenblum L 发现巴豆油的促癌作用，提出致癌多阶
致癌物的代谢与灭活
主要 解毒物
终致癌物 亲电子代谢物
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
已知致癌物或生产方式 靶器官
黄曲霉毒素
肝（肺）
4-氨基酚
膀胱
砷及砷化合物
肺、皮肤
石棉
肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部）
硫酸嘌呤
淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤
苯
造血系统
联苯胺
膀胱
N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 膀胱
双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 肺
1,4,丁二醇-二甲磺酸盐
造血系统
口服避孕药（复合）
肝
口服避孕药（连续）
页岩油
皮肤（胃肠道）
烟炱
皮肤、肺
烟草制品（无烟）
口腔、咽、食管
烟草制品（有烟）
肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾
铝生产 金胺生产 鞋制造与修理
煤气生产 焦煤生产 硬木家具生产 钢铁冶炼 异丙醇生产 品红生产 职业油漆工 橡胶业
肺、膀胱（淋巴系统） 膀胱（前列腺） 鼻腔、造血系统（咽、肺、肝、胃、肠 道、膀胱） 皮肤、肺、膀胱 皮肤、肺、肾 鼻腔 肺（胃肠、生殖泌尿系统、造血系统） 鼻腔（咽） 膀胱 肺 膀胱、造血系统（肺、胃肠道、皮肤、淋巴系统）
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
物理因素
遗传因素
肿瘤
化学因素
生物因素
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
段学说； 1962-1968年发现DNA是致癌物结合的靶分子； 1965年Berwald Y用化学致癌物诱导哺乳动物胚胎细胞恶性
转化； 1984年Balmain A报道化学致癌物诱导的小鼠皮肤癌中H-
Ras基因被激活。
化学致癌物分类
■致癌物：（carcinogen） Ⅰ组：确证的人类致癌物:人类流行病+动
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2009年11月
教学目的与要求
1.掌握： 化学致癌作用的机制 化学致癌物的筛查方法 2.熟悉： 致癌物分类 化学致癌物的多阶段发展理论 DNA修复与致癌过程 某些非突变机制与致癌过程
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
子宫
氡及其裂变产物
肺
含石棉纤维的滑石
肺
硫替哌
造血系统
Treosulphan
造血系统
氯乙烯
肝、血管（肺、脑、淋巴系统）
酒精饮料
咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）
含非那Байду номын сангаас丁的退热剂
膀胱、肾
含烟草的槟榔
口腔、咽喉、食管
煤焦油沥青
皮肤、肺、膀胱（咽、口腔）
煤焦油
皮肤、肺（膀胱）
已知致癌物或生产方式
靶器官
矿物油（轻度处理或不处理） 皮肤（肺、膀胱、胃肠道）
物致癌 Ⅱ组：动物致癌物(可能致癌物)：充分的
动物实验证据 Ⅲ组：可疑致癌物：动物实验与人类流行
病不确证 Ⅳ组：非致癌物：目前无致癌证据
Group 1: agents carcinogenic to humans; 充分证据, 确定致癌物 Group 2A: agents probably carcinogenic to humans; 有限证据, 可能致癌物 Group 2B: agents possibly carcinogenic to humans; 有限证据, 可疑致癌物 Group 3: agents not classifiable as carcinogenic to humans; 证据不充分 Group 4: agents probably not carcinogenic to humans. 无证据
国际癌症研究中心（International agency for research on cancer，IARC）最新公布的对人致 癌性总评价表显示，已确证的人类致癌物为108种。 http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/i ndex.php 组1： 108种 （4-Aminobiphenyl， Aristolochic acid 马兜铃酸，Arsenic） 组2A：66种； 组2B：248种
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
人体细胞 转化试验
正常细胞
永生化细胞
转化细胞
动物细胞
ST
人体细胞
Hahn WC Nature, 1999
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
组3： 515种
组4： 1种 （己内酰胺）
致癌物分类（续）
◆按作用机制 诱导突变致癌物：以DNA为作用靶子的致癌物； 非诱导突变致癌物: 不改变DNA碱基序列
◆按作用模式机制 直接致癌物(direct carcinogens) 间接致癌物(indirect carcinogens) 促癌物（promotor）：如TPA
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡
化学致癌历史回顾
1775年 Pott P 发现扫烟囱男童阴囊癌发生与煤烟暴露相关； 1888年 Hutchinson J 报道长期接触亚砷酸钾引起皮肤癌； 1915年 Yamagiwa K和Ichikawa K 用煤焦油涂抹兔耳诱发皮
肤癌； 1925-1932年，Kennawa L 从煤焦油中分离出多环芳烃； 1941年Berenblum L 发现巴豆油的促癌作用，提出致癌多阶
致癌物的代谢与灭活
主要 解毒物
终致癌物 亲电子代谢物
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
已知致癌物或生产方式 靶器官
黄曲霉毒素
肝（肺）
4-氨基酚
膀胱
砷及砷化合物
肺、皮肤
石棉
肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部）
硫酸嘌呤
淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤
苯
造血系统
联苯胺
膀胱
N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 膀胱
双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 肺
1,4,丁二醇-二甲磺酸盐
造血系统
口服避孕药（复合）
肝
口服避孕药（连续）
页岩油
皮肤（胃肠道）
烟炱
皮肤、肺
烟草制品（无烟）
口腔、咽、食管
烟草制品（有烟）
肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾
铝生产 金胺生产 鞋制造与修理
煤气生产 焦煤生产 硬木家具生产 钢铁冶炼 异丙醇生产 品红生产 职业油漆工 橡胶业
肺、膀胱（淋巴系统） 膀胱（前列腺） 鼻腔、造血系统（咽、肺、肝、胃、肠 道、膀胱） 皮肤、肺、膀胱 皮肤、肺、肾 鼻腔 肺（胃肠、生殖泌尿系统、造血系统） 鼻腔（咽） 膀胱 肺 膀胱、造血系统（肺、胃肠道、皮肤、淋巴系统）
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
物理因素
遗传因素
肿瘤
化学因素
生物因素
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
段学说； 1962-1968年发现DNA是致癌物结合的靶分子； 1965年Berwald Y用化学致癌物诱导哺乳动物胚胎细胞恶性
转化； 1984年Balmain A报道化学致癌物诱导的小鼠皮肤癌中H-
Ras基因被激活。
化学致癌物分类
■致癌物：（carcinogen） Ⅰ组：确证的人类致癌物:人类流行病+动
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2009年11月
教学目的与要求
1.掌握： 化学致癌作用的机制 化学致癌物的筛查方法 2.熟悉： 致癌物分类 化学致癌物的多阶段发展理论 DNA修复与致癌过程 某些非突变机制与致癌过程
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
子宫
氡及其裂变产物
肺
含石棉纤维的滑石
肺
硫替哌
造血系统
Treosulphan
造血系统
氯乙烯
肝、血管（肺、脑、淋巴系统）
酒精饮料
咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）
含非那Байду номын сангаас丁的退热剂
膀胱、肾
含烟草的槟榔
口腔、咽喉、食管
煤焦油沥青
皮肤、肺、膀胱（咽、口腔）
煤焦油
皮肤、肺（膀胱）
已知致癌物或生产方式
靶器官
矿物油（轻度处理或不处理） 皮肤（肺、膀胱、胃肠道）
物致癌 Ⅱ组：动物致癌物(可能致癌物)：充分的
动物实验证据 Ⅲ组：可疑致癌物：动物实验与人类流行
病不确证 Ⅳ组：非致癌物：目前无致癌证据
Group 1: agents carcinogenic to humans; 充分证据, 确定致癌物 Group 2A: agents probably carcinogenic to humans; 有限证据, 可能致癌物 Group 2B: agents possibly carcinogenic to humans; 有限证据, 可疑致癌物 Group 3: agents not classifiable as carcinogenic to humans; 证据不充分 Group 4: agents probably not carcinogenic to humans. 无证据
国际癌症研究中心（International agency for research on cancer，IARC）最新公布的对人致 癌性总评价表显示，已确证的人类致癌物为108种。 http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/i ndex.php 组1： 108种 （4-Aminobiphenyl， Aristolochic acid 马兜铃酸，Arsenic） 组2A：66种； 组2B：248种
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
人体细胞 转化试验
正常细胞
永生化细胞
转化细胞
动物细胞
ST
人体细胞
Hahn WC Nature, 1999
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
组3： 515种
组4： 1种 （己内酰胺）
致癌物分类（续）
◆按作用机制 诱导突变致癌物：以DNA为作用靶子的致癌物； 非诱导突变致癌物: 不改变DNA碱基序列
◆按作用模式机制 直接致癌物(direct carcinogens) 间接致癌物(indirect carcinogens) 促癌物（promotor）：如TPA
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡