淋巴管肌瘤病(Lymphangioleio-myomatosis, LAM
淋巴管肌瘤病诊断标准
淋巴管肌瘤病诊断标准
淋巴管肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的自身免疫性修补细胞疾病。
目前，国际上尚无明确的LAM病特异的诊断标准，但参考以下标准可作为LAM的诊断依据：
1. 临床表现
具备以下特点之一即可：①发生于青年女性；②特发性呼吸困难、流感样症状、非特异性胸片影或气胸。
2. 影像学即胸部CT发现支气管壁增厚、多发小结节及广泛分布的囊性病变，其中特征性病灶为
- 多个大小不等的肺气肿
- 多个大小不等的气囊状病变
- 胸膜下小结节
3. 实验室检查中，血液中表现为：
- 血清VEGF-D浓度升高（血清VEGF-D>800pmol/L可以高度提示LAM)
- LAM（TSC2）基因病变（新发LAM患者约50%携带）
4. 病理分析
- 肺泡组织病理学标本呈LAM特征
- 其他器官的肌瘤
- 非侵袭性淋巴管增生
要确定LAM的诊断需排除以下病变
1.胸膜肺门固定症（PPFE）和上气道喉静脉盘状狭窄症（Wegener氏肉芽肿、淋巴细胞支气管炎等）
2.特殊原因引起的肺间质反应（尘肺、药物、化学、辐射等）
3.含草酸钙的瘤形成性疾病（如结节性硬化）
4.类嗜酸性性肉芽肿（如寄生虫感染引起的）
以上为参考标准，具体诊断应由医师根据临床表现、影像学、实验室检查和病理分析等综合评估。
阔韧带淋巴管肌瘤病误诊为低级别浆液性癌1例报道并文献复习
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.1100阔韧带淋巴管肌瘤病误诊为低级别浆液性癌1例报道并文献复习王立娟1，邹凌凤1，郭小红2，曹晓静1，王军大3，曾敏1Broad Ligament Lymphangiomyomatosis Misdiagnosed as Low Grade Serous Carcinoma: A Case Report and Literature ReviewWANG Lijuan 1, ZOU Lingfeng 1, GUO Xiaohong 2, CAO Xiaojing 1, WANG Junda 3, ZENG Min 11. Department of Pathology, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China; 2. Department of Pharmacy, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China; 3. Department of Radiology, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, ChinaCorrespondingAuthor:ZENMing,E-mail:****************Funding: Basic Research and Frontier Exploration Project of Natural Science Foundation of Chongqing (No. cstc2019jcyj-msxmX0552, No. cstc2020jcyj-msxmX0568); Xinglin Scholars’ Scientific Research Promotion Plan of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine (No. YYZX20180023)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.关键词： 淋巴管肌瘤病；病理特点；临床特征；低级别浆液性癌；误诊中图分类号：R365 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：收稿日期：2020-09-15；修回日期：2020-12-17基金项目：重庆市自然科学基金面上项目基础研究与前沿探索专项（cstc2019jcyj-msxmX0552, cstc2020jcyj-msxmX0568）；成都中医药大学杏林学者学科人才科研提升计划（YYZX20180023）作者单位：1. 400021 重庆，重庆市中医院病理科；2. 400021 重庆，重庆市中医院药剂科；3. 400021 重庆，重庆市中医院放射科通信作者：曾敏（1968-），女，本科，主任医师，主要从事肿瘤病理诊断研究，E-mail ：****************作者简介：王立娟（1984-），女，硕士，主治医师，主要从事肿瘤病理诊断研究·病例报道·0 引言 淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis, LAM ）是一种由淋巴管及其周围增生的淋巴管肌细胞所组成的肿瘤，可见淋巴细胞聚集灶，局灶性的病变称为淋巴管肌瘤，广泛累及淋巴管链伴或不伴有肺实质累及，称为淋巴管肌瘤病[1]，于1937年由Von Stossel 首次报道。
鲁立文《病例分享-淋巴管肌瘤病(LAM)》
FIGURE 19-14 Lymphangiomyomatosis
FIGURE 19-15 LAM with tuberous sclerosis
FIGURE 19-16 LAM in a patient with tuberous sclerosis
FIGURE 19-16 LAM in a patient with tuberous sclerosis
肺部囊性病变
均匀分布在全肺：双肺弥漫性 分布, 上、下肺野病变差异不 大。
囊通常是圆形，它们的外形、 大小、轮廓变化相当大，但大 多在2~5 mm直径大小，偶尔 可以达到30 mm ，与正常肺 实质相间隔。
并发气胸
04 分析讨论
流行病学
• LAM是一种罕见的疾病，它可以散发或与遗传病结节性 硬化症（TSC）有关。
现病史
否认慢性支气管炎病史。既往气胸反复发作。
病史、症状及体征
否认吸烟饮酒史；
无工业毒物、粉尘、 放射性物质接触史。
既往史
个人史
婚育 月经史
否认家族 遗传性疾病史
家族史
否认其他疾病 因肾血管肌脂瘤
肾脏手术史 否认过敏史
育有1女，老伴健在 已绝经多年。
病史、症状及体征
T 36.7 ℃ P 96次/ 分 R 22次/分 BP 150/90mmHg
腹部及其他体格 检查无异常。
02 辅助检查
辅助检查-其他检验
肝肾功能电解质血脂血糖：正常； 尿粪常规：基本正常； 血球仪检验报告： 白细胞 10.02 *10^9/L ↑，中性粒细胞 7.46 *10^9/L ↑，血红蛋白 99 g/L ↓，红细胞压积 0.35 L/L ↓， 红细胞平均体积 68.6 fL ↓，平均血红蛋白量 19.5 pg ↓，平均血红蛋白浓度 284 g/L ↓，血小板 466 *10^9/L ↑，血小板容积 0.50 % ↑，RDW-CV 0.171 ↑。 凝血机制：正常； CT检查报告：胸部CT平扫 右侧气胸；肺气肿、肺大泡；右侧胸腔少量积液；两侧胸膜增厚，随访。
淋巴血管平滑肌瘤病
淋巴血管平滑肌瘤病来源：丁香园淋巴管平滑肌瘤病（Lymph Angioleio Myomatosis ，LAM）是一种几乎只见于女性的多系统疾病。
患者以异常平滑肌样细胞（LAM 细胞）增生，并导致肺囊肿形成、轴向淋巴管出现充满液体的囊状结构（即淋巴管平滑肌瘤）和通常见于肾脏的良性血管平滑肌脂肪瘤为特征。
一、临床表现有关该病早期的临床研究结论，大多是基于病例报告而得出。
但近年来的临床研究对该病的疾病表现和多种的临床表型进行了描述。
虽然在多个系列研究中，LAM 患者确断时的平均年龄是35 岁，但LAM 在育龄和绝经后妇女中均可发生；而且，患者预期寿命的差异可达数十年。
一项基于美国 LAM 基金会和英国 LAM 行动数据库中数据所进行的大型研究（n = 328）发现，有女性更多在40 岁以后才被诊断为LAM，且患者在诊断时的平均年龄，正随着时间的推移而逐渐升高。
与散发性 LAM 相比较，TSC-LAM 女性在确诊时的年龄较轻、且肺功能更少受损。
患者从发病到确诊 LAM 的平均时常为 2-6 年。
二、病理淋巴管平滑肌瘤肉眼见肺组织常为弥漫的蜂窝状结构，表现为大小不等的囊肿，直径约1cm左右。
镜下可见病变早期为未成熟平滑肌细胞堆积在末端支气管外膜、肺泡壁和胸膜，肺泡毛细血管不累及。
病变后期，由于肌细胞聚积，胶原沉积增加形成结节及水肿、出血和巨嗜细胞减少。
破坏的肺泡可相互融合形成囊，囊壁衬覆扁平上皮和纤毛上皮，增生的结节可突进囊内、肺泡和细支气管，使这些壁增厚及结构紊乱。
三、免疫组化HMB-45 5/6Melan A 阳性Mitf 1/6tyrosinase 0/6四、预后及相关预测因素随着时间的推移，LAM 患者的预后状况已经发生了改变。
早期基于小数据的回顾性研究显示，患者的 5 年和 10 年死亡率分别为 40%和80%。
而更多新近的研究表明，尽管患者的病程变化差异很大，但LAM 的进展还是慢于先前的预期，且预后也较好。
肺淋巴管平滑肌瘤病的研究进展
肺淋巴管平滑肌瘤病的研究进展朱建荣;万小蔹【摘要】肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)是一种由平滑肌细胞增生侵犯肺实质和肺淋巴管引起的缓慢进展性肺部疾病,与结节性硬化症基因突变有关.肺部损害表现为广泛的组织重塑,导致结构扭曲;可在胸、腹部合并存在淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤.2000年前后,关于PLAM方面的研究和认识进展显著,并且很快应用到了实际的治疗中.就现有情况看,PLAM为一种单基因、温和的肿瘤生长方式,其分类既不是良性又不属于恶性.得益于其分子生物学基础方面的深入研究,靶向治疗有了长足的发展.肺移植是目前唯一有效的治疗方法,但移植后的肺组织中很可能出现淋巴管平滑肌细胞,形成疾病复发.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)001【总页数】3页(P50-52)【关键词】肺淋巴管平滑肌瘤病;发病机制;诊断【作者】朱建荣;万小蔹【作者单位】南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸内科,江苏无锡214023;南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸内科,江苏无锡214023【正文语种】中文【中图分类】R73肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM)是以肺部广泛囊性病变为特征的一种罕见疾病，主要发生在育龄期女性，其发病的基本特征为肺部淋巴管平滑肌细胞(PLAM细胞)异常增殖引起肺组织的损害和囊性重建[1-2]。
一般为独立疾病，有时可与遗传病结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)合并发生。
PLAM患者的临床症状主要为呼吸困难，随着病情发展逐渐加重，并可出现气胸、乳糜胸，少部分患者出现咯血，目前尚没有特效的治疗方法。
美国国立心肺血液研究院1997年开始注册临床病例研究，2006年曾公布了部分PLAM病例的研究结果[3]，欧洲呼吸学会已于2010年发布了全球首部PLAM指南[4]。
尽管近年来报道该病确诊病例数较前增加，但鉴于PLAM的发病机制尚未完全清楚，临床表现多样，部分医师对其缺乏认识，造成较高的误诊率和漏诊率。
肺淋巴管平滑肌瘤病2例并文献复习
肺淋巴管平滑肌瘤病2例并文献复习肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary 1ymphangioleiomyomatosis，PLAM）是一种罕见的弥漫性肺部疾病，以肺部广泛的囊性病变为特征。
在人群中的发生率约为1／100万[1]，成年女性散发的PLAM发病率大约为1／40万[2]，PLAM患者通常为育龄妇女，患者往往因呼吸困难、反复自发性气胸等就诊。
尽管对本病的研究和认识不断深入，迄今临床仍不能有效医治，因此它仍然是一种致命性疾病。
据统计，该病从出现症状到明确诊断平均时间约3年[3]。
现将我院呼吸科近期收治的2例PLAM 患者报道如下，并结合文献进行讨论，以提高对PLAM的认识。
病例1，女性，37岁，个体商人，因“反复咳嗽咳痰1+月”于入院。
1+月前因“左腹股沟肿块”于我院外科行手术治疗。
本次入院。
查体：神清，营养中等，各浅表淋巴结未肿大，左下肺叩诊浊音，呼吸音低，双肺未及干湿啰音。
入院后胸部HRCT提示：双肺野内散在分布大小不等的薄壁小囊状影（图1），左侧胸腔积液。
行左侧胸腔闭式引流术，引流物为乳白色浑浊液体。
胸水脂类检查：CHOL 2.00 mmol/L，TG 8.07，VLDL3.64 mmol/L，提示真性乳糜胸。
入院后嘱低脂、高糖、高蛋白饮食，予抗感染及氨基酸、脂肪乳支持治疗。
积极追查病史得知患者入院前1+月腹股沟肿块手术为左侧股疝修补术，术中偶然发现左腹股沟韧带外侧两枚直径2cm左右质软的肿物，予以切除，术后病理检查结果为“淋巴管平滑肌瘤”，免疫组化（图2）S100（-），GFEP（-），Actin（+++）（图2），Syn（-）。
结合临床表现、胸部CT及肺外病理诊断为肺淋巴管平滑肌瘤病。
患者拒绝进一步诊治，自动出院。
病例2：患者女性，43岁，已婚未育。
因“咳嗽伴胸痛气促1周”入院。
干咳无痰，无发热、咯血，活动后呼吸困难明显。
既往曾多次发生气胸，9 年前因气胸行手术治疗。
5年前于外院诊断肺间质纤维化。
淋巴管肌瘤病诊疗指南【2019版】
64.淋巴管肌瘤病概述，又称淋巴管平滑肌瘤病。
是淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）一种罕见的以肺部弥漫性囊性病变为特征的多系统肿瘤性疾病。
几乎所有LAM 均发生于女性，尤其以育龄期女性为主，男性LAM 病例极其罕见。
LAM 的主要临。
LAM 分床特征包括呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）为两类，包括无遗传背景的散发型LAM（S-LAM）和与遗传性疾病结节性硬化症。
（tuberous sclerosis complex，TSC）相关的LAM（TSC-LAM）病因和流行病学近年来，LAM 已被定义为一种低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤。
LAM 发病机制的主要分子基础是TSC1 或TSC2 基因突变，并以TSC2 基因突变为主。
TSC1 和TSC2 蛋白在体内以复合体的方式抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR），当TSC1 或TSC2 基因功能缺陷时，mTOR 过度活化，导致LAM 肿瘤细胞过度增殖。
mTOR 信号通路在调控能量代谢和细胞增生时起到关键作用，TSC1 或TSC2 基因突变导致的mTOR 信号通路的过度激活是LAM 和TSC 最关键的发病机制。
S-LAM 的平均发生率约每100 万女性人口中4.9 人。
TSC 在新生儿的发生率为1/10 000～1/6 000，约30％～40％成年女性TSC 患者合并LAM，也有研究显示40 岁以上的女性TSC 患者有80％存在肺部囊性改变。
临床表现LAM 主要发生在成年育龄女性，平均诊断年龄在40 岁左右。
早期症状轻微，部分患者在查体时被发现，或因为呼吸症状或其他原因检查肺部HRCT 时发现。
主要表现为不同程度的呼吸困难，随疾病进展，呼吸困难症状也逐渐加重，肺功能进行性恶化，晚期出现呼吸衰竭。
在病程中可反复出现气胸、乳糜胸等并发症。
肺外表现包括肾AML，腹膜后实性或囊实性淋巴管肌瘤。
TSC-LAM 出现于成年TSC 女性患者，同时具有TSC 的其他多系统受累临床特征，主要包括神经系统改变（癫痫、神经发育迟缓和自闭症等）和皮肤改变（色素脱色斑、面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑和甲周纤维瘤等）等临床表现。
淋巴管平滑肌瘤病研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2014.20.012作者单位:233000蚌埠医学院第一附属医院呼吸科通信作者:高华,E m a i l :ga o h u a 918@163.c o m 淋巴管平滑肌瘤病研究进展张静静 高华ʌ摘要ɔ 淋巴管平滑肌瘤病是一种主要发生在育龄期女性㊁影响多系统的罕见病㊂临床上以肺实质囊样病变及不成熟的平滑肌样细胞异常增殖为特征㊂考虑到该病女性高发病率及预后欠佳,近年已引起了临床医师和研究人员的广泛关注,目前对该病的了解较前有了明显的提高,现就该病的流行病学㊁发病机制㊁诊断标准㊁治疗等方面研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 淋巴管平滑肌瘤病;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂P r o g r e s s o f l y m p h a n g i o l e i o m yo m a t o s i s Z h a n g J i n g j i n g ,G a o H u a .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a lC o l l e g e ,B e n gb u 233000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :G a oH u a ,E m a i l :ga o h u a 918@163.c o m ʌAb s t r ac t ɔ L y m p h a n g i o l e i o m y o m a t o s i s ,a m u l t i s y s t e md i se a s e p r e d o m i n a n t l y af f e c t i n gp r e m e n o p a u s a lw o m e n ,i sc h a r a c t e r i z e db yp a r e n c h y m a l c y s t i c l e s i o n sa n d i mm a t u r es m o o t h m u s c l e -l i k e c e l l s a b n o r m a l p r o l i f e r a t i o n .D u et ot h eh i g hi n c i d e n c ei n w o m e na n d p o o r p r o g n o s i s ,i th a sa r o u s e d c l i n i c i a n sa n dr e s e a r c h e r s w i d e s p r e a dc o n c e r ni nr e c e n t y e a r s .U n d e r s t a n d i n g o ft h ed i s e a s eh a sb e e n s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d .N o w t h i s p a p e r r e v i e w s r e s e a r c h p r o g r e s s o n e p i d e m i o l o g y ,p a t h o ge n e s i s ,d i a g n o s t i c c r i t e r i a ,t r e a t m e n t a n do t h e r a s pe c t s of t h e d i s e a s e .ʌK e y wo r d s ɔ L y m p h a n g i o l e i o m y o m a t o s i s ;M a mm a l i a nt a r g e to fr a p a m y c i n ;M a mm a l i a nt a r g e to f r a p a m yc i n i n h i b i t o r s 淋巴管平滑肌瘤病(l y m p h a n g i o l e i o m yo m a t o s i s ,L AM )是一种主要发生在育龄期妇女㊁影响多系统的罕见病[1],其可散发(s po r a d i cL AM ,S -L AM )或与结节性硬化症有关(t u b e r o u ss c l e r o s i sc o m p l e x -a s s o c i a t e dL AM ,T S C -L AM )㊂1 流行病学特征L AM 发病率低,U r b a n 等[2]估测法国患病率为2.6/100万;J o h n s o n 等[3]估测英国患病率为1/110万;H a r k n e t t 等[4]分析包括美国在内的7个国家的普查数据,推测该病的患病率波动在3.35/100万~7.76/100万,较之前的估测值均高,且患病率在同一国家不同地区亦会有差异,考虑这种增长系由于特定的统一管理罕见病的组织的出现以及诊断水平的不同引起㊂2 发病机制大约有30%的结节性硬化症(T S C )患者合并有L AM ㊂了解T S C 和L AM 之间的关系,对于L AM 的发病机制和治疗有重要意义㊂T S C 是一种常染色体显性遗传病,典型者可出现癫痫㊁认知力减退㊁皮肤病变以及心㊁脑㊁肾良性肿瘤[5]㊂新研究发现无论是S -L AM 还是T S C -L AM ,均以T S C 2基因突变为主㊂正常情况下,T S C 1基因编码h a m a r t i n ,T S C 2基因编码t u b e r i n ,T S C 1㊁T S C 2㊁R h e b 三者构成了重要的细胞信号节点,通过感受上游信号如生长因子㊁氧分压㊁氨基酸利用率㊁A T P 水平来调节下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R )的活动㊂m T O R 有2种功能不同的复合物:m T O R C 1和m T O R C 2㊂m T O R C 1作用于p 70S 6K 和e I F 4E B P 1调控蛋白质合成[6],作用于U L K 1调控自噬和凋亡[7]㊂m T O R 2与细胞存活和细胞骨架重组有关㊂t u b e r i n 刺激R h e b 向失活状态转换,抑制了m T O R 的活动,导致细胞正常的能量代谢㊁凋亡㊁自噬等活动得以正常进行㊂L AM 患者发生T S C 2基因突变,导致m T O R 活动异常激活,引起诸如不典型平滑肌样细胞异常增殖㊁肾血管平滑肌脂肪瘤等病理情况的发生㊂许多因素参与L AM 细胞的增殖,包括:①β-连㊃1751㊃国际呼吸杂志2014年10月第34卷第20期 I n t JR e s pi r ,O c t o b e r 2014,V o l .34,N o .20环蛋白:其磷酸化后进入细胞核,并与转录调控因子相结合,使得C y c l i nD1基因的表达上调,进而引起L AM细胞的增殖[8];②P R L:T e r a s a k i等[9]发现, L AM病变组织可能是通过旁分泌及自分泌的方式产生P R L,并推测P R L是通过与长受体作用来促进L AM细胞增殖;③p27:t u b e r i n阻止C D K1p27的降解,增加了p27与C D K2连接的数量,从而调节C D K2的活动㊂p27可以调节细胞周期进程,使细胞不能通过G1期㊂在T S C2突变的细胞,p27的降解增加,导致细胞核中抑制C D K2活动的p27缺乏,可能导致细胞的增殖[10-11]㊂以上几方面主要是通过对雷帕霉素敏感的m T O R C1来起作用, m T O R C2一直被认为与细胞的存活有关,而m T O R C2是否与L AM细胞的增殖有关亦引起了学者们的广泛关注㊂G o n c h a r o v a等[12]发现,分别干扰r i c t o r和r a p t o r的合成,T S C2突变细胞的增殖均被抑制,提示T S C2突变细胞的增殖是m T O R C1和m T O R C2依赖性的㊂并指出, m T O R C2有可能是通过激活R h o A G T P酶,上调B c l2,下调B i m㊁B o k㊁P u m a的表达,继而躲避凋亡来实现T S C2缺陷的细胞增殖㊁存活㊂L AM细胞具有良性病变的组织学外形,所以该病一直被认为是良性病变㊂但越来越多的研究发现,在肺移植之后,L AM细胞会再次出现在供体的肺组织中,亦有学者从外周血㊁尿液及乳糜性胸腹腔积液中分离出L AM细胞,均证实了本病的转移特性㊂曾有学者对复发的L AM细胞的来源表示质疑,有学者提出其来自于供体肺组织㊂K a r b o w n i c z e k等[13]对1例接受单肺(供体为男性)移植的女患者移植后的肺中新出现的L AM细胞进行研究,并将其与女患者进行肺移植之前的L AM 细胞进行比较,发现两者存在同样的T S C2突变㊂除此之外,Y染色体荧光原位杂交结合HM B-45免疫荧光染色提示,她的复发的L AM细胞缺乏Y染色体㊂以上两方面均证明复发后的L AM细胞仍来自于患者本身,而非供体㊂L AM妇女绝经后,肺功能的下降速率将有所下降,推测疾病的进展速率和严重性可能与内源性雌激素有关㊂有学者报道怀孕㊁服用避孕药可以加快L AM患者肺功能下降[14]㊂O g a w a等报道了1名育龄期女性在围生期肺部㊁双侧肾脏及腹膜后的结节数增多,而在生产后,肺部㊁双侧肾脏及腹膜后的结节数又较前减少[15]㊂L AM主要发生在女性,使人不禁推测,雌激素可能增强了L AM细胞的侵袭潜力和存活能力㊂在T S C-L AM模型的大鼠中发现,雌激素可使平滑肌细胞糖原含量增加;可能导致趋化因子的合成,使得T S C2缺陷的细胞增殖㊂有学者推测雌激素可能依靠激活细胞外基质金属蛋白酶使肺实质破坏[16]㊂Y u等[17]证实,雌激素促使与L AM细胞相似的E L T3细胞发生了肺部转移和定植㊂这一过程与其使循环中E L T3细胞明显增多及p42/44MA P K的活化有关㊂在体外,雌激素通过减少D N A的断裂㊁促进半胱氨酸蛋白酶-3的裂解㊁减少B i m的富集,抑制了T S C缺陷细胞的凋亡;可能正是这些原因,才使得抗雌激素治疗成为既往治疗L AM的热点㊂目前关于肺囊样病变的形成机制仍不清楚,有学者根据L AM细胞表达血管内皮生长因子-D (V E G F-D)㊁分泌基质金属蛋白酶,考虑可能存在2个过程[18]:①前者聚集淋巴管内皮细胞,驱使淋巴管道形成;②后者降解细胞外基质,参与血管形成并诱导肺泡上皮细胞凋亡㊂这种推断目前仍不成熟,需进一步探究㊂3诊断标准自第1例L AM报道以来,我们对于L AM的认识较前有了显著提高,2010年欧洲呼吸病学会(E R S)[19]拟定了L AM的诊断方法,确诊条件:①具有符合性或典型的高分辨率C T(H R C T)表现,且肺活检病理与L AM相符;或②有典型的H R C T表现及肾血管平滑肌脂肪瘤㊁乳糜样胸腹腔积液㊁T S C 或淋巴管平滑肌瘤中任何1项表现㊂拟诊条件:①有典型的H R C T表现及典型的L AM病史;或②有符合的H R C T表现及肾血管平滑肌脂肪瘤㊁乳糜样胸腹腔积液中的任何1项㊂疑诊L AM病:仅有符合性或典型的H R C T表现㊂上述诊断方式仅适用于女性,且是在排除其他引起肺囊样病变的基础上,对于男性患者,需要具备典型的或符合性的H R C T 表现及肺活检典型的病理表现㊂但临床上操作存在风险,加之患者的耐受性及经济条件等原因限制,阻碍了肺组织活检等侵入性操作的进行㊂对于部分无上述典型表现的患者,会给诊断造成困难,此时可考虑用生物标志物辅助诊断㊂特异性的生物标志物可以为疾病的诊断㊁进程及预后提供非侵入性的帮助,减少患者的痛苦㊂L AM潜在的生物标志物主要是血清中V E G F-D,它的临床应用价值也一直成为学者们研究的热点㊂V E G F-D被认为是促使血液和淋巴管形成的关键因素㊂在L AM和某些淋巴管受累的患者中V E G F-D的含量普遍较其他囊性疾病高,因此可以帮助鉴别L AM和其他囊性疾病[20];且T S C-L AM㊃2751㊃国际呼吸杂志2014年10月第34卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2014,V o l.34,N o.20患者比S-L AM患者有更高的V E G F-D水平[21-22],可以作为女性T S C患者是否合并L AM的筛查工具㊂Y o u n g等[21]指出当女性患者血清V E G F-D水平>800p g/m l,且H R C T提示肺部有典型囊性改变,即可诊断L AM,诊断的灵敏度高达70%㊂同时指出,不是所有的S-L AM患者都有V E G F-D升高,故V E G F-D水平<800p g/m l并不能排除患病的可能性㊂其还指出,血清V E G F-D水平与患者肺功能参数㊁是否吸氧及年龄无关㊂这一观点证实了M c C o r m a c k等[23]得出的m T O R阻滞剂可以减少V E G F-D表达,但患者的肺功能并没有发生相应改变的结论㊂G l a s g o w等[24]指出:①正常的V E G F-D 水平并不能排除L AM,尤其是仅有肺囊性病变或同时合并有肾血管平滑肌瘤病的患者;②只有已确诊L AM并有淋巴管受累的患者V E G F-D水平才明显升高,而这类患者可能有更严重的肺功能下降及病程㊂C h a n g等[25]证实L AM患者V E G F-D水平相对稳定,且V E G F-D水平反映了淋巴管受累情况㊂4治疗目前L AM的治疗主要集中在支持疗法㊁支气管扩张剂㊁并发症的治疗㊁激素治疗以及肺移植等几个方面㊂T a v e i r a-D a s i l v a等[26]认为虽然没有证据证明支气管扩张剂的使用改变了肺功能下降的速率,但对于有气流受阻证据的L AM患者仍可考虑使用,且随着肺功能的进一步恶化,可能对支气管扩张剂的反应会愈好㊂曾有学者提出结扎胸导管对难治性乳糜样胸㊁腹腔积液有效,但Y e等[27]发现4例用该方法治疗的患者中有2例并无明显疗效,考虑破坏胸导管的任一部分或分支都可能引发乳糜胸,且结扎后可造成淋巴液回流障碍,甚至加重乳糜胸,降低了试验的可行性及疗效㊂卵巢切除术及抗雌激素药物(如孕激素及促性腺激素释放激素类似物)曾被用于L AM的治疗㊂T a v e i r a-D a s i l v a等[28]发现,与对照组相比,孕激素治疗组的患者D L C O预测值的下降速率更快,且与孕激素的具体给药途径无关;而F E V1预测值在孕激素治疗组与对照组之间无明显统计学差异㊂其认为目前仍缺乏证明抗雌激素治疗可以缓解患者肺功能下降的有力证据,即使曾有学者证明其有效,考虑与其样本量的大小或者是缺乏客观的实验数据有关㊂指南[19]中指出,孕激素不应作为L AM患者的常规用药,对于肺功能迅速下降的患者,可考虑使用孕激素肌注疗法,且需每3个月评估患者的肺功能,若无效,应在1年后停用㊂H a r a r i等[29]证明促性腺激素释放激素类似物对L AM患者症状的改善无任何疗效,甚至导致患者的P a O2下降,并可引发如骨密度减低等一系列并发症㊂指南[19]亦明确指出,卵巢切除术及促性腺激素释放激素类似物不应被用于L AM患者㊂肺移植已被大多数人认为是终末期L AM患者的唯一治疗方式㊂B e n d e n等[30]估测肺移植后的1年和3年存活率分别为79%和73%,其认为部分患者在移植后可出现脓毒症㊁闭塞性细支气管炎以及复发㊁气胸㊁广泛的胸膜黏连等L AM相关并发症;且因为供体肺组织难以获得㊁价格昂贵㊁长期生存率有限等原因,目前仍未被广泛采用㊂依维莫司和西罗莫司(雷帕霉素)同为m T O R 复合物的抑制剂,其对m T O R C2的抑制作用较m T O R C1轻㊂G o n c h a r o v a等[31]证实,西罗莫司主要是通过抑制m T O R C1依赖的p70S6K来抑制肿瘤的生长㊂依维莫司治疗6个月可以使T S C-L AM 患者的星形细胞瘤体积减小30%左右甚至更多,并可减少癫痫的发作频率[32],且有血药浓度相对较小的优势㊂B i s s l e r等[33]证实西罗莫司可以使患者的血管平滑肌脂肪瘤体积缩小近50%,并可提高气体流速,使用该药1年,F E V1和F V C有明显改善,而肺总量无明显改观,考虑系西罗莫司并没有显著影响肺的弹性回缩;D L C O无变化,考虑系L AM患者肺实质的破坏是不可逆的缘故㊂停药后,大部分患者所获得的益处逐渐消失,仅有个别可以维持㊂A n d o等[34]所得结果与之相同,其指出在停用西罗莫司后,其药效仅能维持2~3个月㊂T a v e i r a-D a s i l v a等[35]发现西罗莫司可以改善/稳定肺功能,促使乳糜性胸腹腔积液消失,特别是反复发生胸腹腔积液,经胸腹腔分流及奥曲肽㊁胸膜固定术和胸腔穿刺术仍不能控制的患者;且有淋巴管受累的患者,肺功能改善的情况更明显㊂提示西罗莫司在控制淋巴管渗漏方面疗效较好㊂M I L E S试验[23]发现,对照组的患者肺功能每年以10%的速率下降,而西罗莫司治疗1年可以延缓患者F E V1的下降,适度提高F V C的水平;稳定患者的肺功能,改善患者的生活质量,但疗效仅出现在治疗期间,停药后药效消失,F E V1将会以类似对照组的速度下降;该药对D L C O和6分钟步行距离无明显影响;且两组F E V1水平从实验开始到实验结束无明显区别㊂N e u r o h r 等[36]发现给予西罗莫司治疗时,患者的F E V1㊁F V C 值有所提高,而肺总量和P O2值无明显变化,特别是有严重气流受阻的患者㊂治疗时患者的F E V1以(1.19ʃ0.26)m l/d的大小获益;F V C3个月时平㊃3751㊃国际呼吸杂志2014年10月第34卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2014,V o l.34,N o.20均增加(360ʃ141)m l,6个月时平均增加(488ʃ138)m l,但两值之间无明显统计学差异㊂亦有报道指出[37],西罗莫司对于轻至重度气流受阻患者的肺功能均无明显改善㊂学者的研究结果不一,考虑与所选的统计学方法㊁样本量大小以及因不良反应的出现导致药物用量的减小甚至暂停有关㊂似乎大家更认同西罗莫司不适用于肺功能正常或接近正常的患者,认同西罗莫司可以减少肿瘤的浸润及扩散,但并不能导致长久的缓解;其可以抑制细胞生长,减少肿瘤的大小,但并不能导致T S C缺陷的细胞死亡或凋亡㊂很多患者在使用过程中可能出现口腔溃疡㊁高胆固醇血症㊁持续的中性粒细胞下降[35]㊁腹泻㊁痤疮样皮疹㊁下肢肿胀㊁疼痛㊁视力障碍等不良反应[23]㊂且有体外实验发现,m T O R抑制剂对于部分L AM细胞出现了相反的结果[19]㊂所以m T O R 抑制剂的安全性及是否可常规进行L AM临床试验有待进一步考证,选择性或联合其他治疗被学者们看中㊂即使使用,亦需要进行更多的实验来确定合适的剂量㊁最佳的治疗时间以及如何避免耐药㊁如何更大限度地减少不良反应的发生㊂5预后L AM临床病程多变,有学者[38]推测L AM患者从出现首发症状到死亡,存活时间超过20年㊂Y e等[27]推测从确诊该病到死亡的平均时间为(36.4ʃ48.9)个月,从有症状到死亡的平均时间为(57.9ʃ40.6)个月㊂P a r k等[39]估测确诊后,患者的5年生存率为84%,8.5年生存率为65%㊂然而由于有代表性的㊁相当数目的病例样本很难得到,且长期随访比较困难,以致想准确估测其中位生存期很难㊂而基于诊断和治疗技术的提高,上述存活率亦肯定会有所提高㊂该病易与其他肺部疾病混淆,需要临床医师在工作中提高警惕,以尽量减少漏诊㊁误诊;该病目前仍在研究阶段,治疗上仍不成熟,需要进行更多的临床试验,同时鼓励更多的患者参与进来,以期提高该病的诊断率,探索最好的治疗方式,改善患者的预后㊂参考文献[1] H a r a r i S,T o r r eO,M o s s J.L y m p h a n g i o l e i o m y o m a t o s i s:w h a td ow ek n o wa n d w h a ta r ewe l o o k i n gf o r?[J].E u rR e s p i rR e v,2011,20:34-44.[2] U r b a n T,L a z o 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淋巴管平滑肌瘤病的基本临床特点
肺ＬＡＭ的主要临床表现包括进行性呼吸困 难、咯血、反复发生气胸及乳糜性胸腹水［１ ５Ｉ，其中以 进行性呼吸困难和气胸最常见［２’１ ６｜，分别占８３％和 ６９％。肺外症状很少出现，但文献报道［１ ７｜，ＬＡＭ可 累及心包、纵隔和腹膜后淋巴结、肝、胰、肾、盆腔、子 宫等器官和组织。近年来随着影像技术的快速发 展，经腹部ＣＴ及超声检查，约７６％的患者腹部有 阳性发现［１引，其中肾血管平滑肌瘤占５４％，腹腔内 淋巴结肿大占３９％，淋巴管平滑肌瘤占１６％，其它 少数有腹水（１０％），胸导管扩张（９％），肝血管平滑 肌瘤（４％）。腹腔淋巴结肿大程度与ＬＡＭ严重程 度相关。个别患者可能以腹部症状如腹痛和腹胀等 为首发症状［１８’１…。 ５辅助检查
目前许多文献因ＬＡＭ具有血管周上皮样细胞
垦匿壁咝盘查！！！！生箜；！堂箜！塑！型』墨塑垡！！』！！：！！！！！∑！！：！！：堕！：！
（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ，ＰＥＣ）的形态及表型 特征（主要为抗黑色素瘤单克隆抗体ＨＭＢ－４５阳 性）而将其归入与ＰＥＣ相关的病变族（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ，ＰＥＣｏｍａ，包括脏器组织的 血管平滑肌瘤、透明细胞“糖”瘤、淋巴管平滑肌瘤病 等）口２｜。当该病伴发肾的血管平滑肌瘤时，合并肾 癌的机会增加［１ ３Ｉ。病理学检查发现病变呈多灶性 分布，可见“平滑肌细胞”（即ＰＥＣ）围绕淋巴管、血 管和支气管呈“错构性增生”［１“。肺ＬＡＭ应包括 以下病理学特点［１ ５Ｉ：①肺间质以及胸腹腔内淋巴管 出现异常平滑肌细胞（ＬＡＭ ｃｅｌｌ）增生；②肺部薄壁 囊性改变；③广泛血管平滑肌瘤。 ４临床表现
肺淋巴管肌瘤病
鉴别
最主要的是组织C增生症X，后者囊腔形状 不规则多见，同时有多发结节,且其囊状影 以中上肺分布为主,肺底部肺底肋膈角区分 布较少。
结节性硬化症:侵犯肺时,与LAM 在影像学及 病理上有共同之处, 有报道认为淋巴管肌瘤病是结节硬化症的 一种顿挫型。但结节硬化症主要累及血管 平滑肌而极少侵犯淋巴管和淋巴结,同时乳 糜胸罕见。 此外,本病有遗传倾向,肺外多脏器病变。一 般发病于幼儿,75 %死于成年以前,极少侵 及肺,仅占011 % ,可以资鉴别 。
淋巴管肌瘤病
概念
肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangiomyomalosis, PLAM)是一种罕见 病，PLAM是一种主要以细支气管周围血管 平滑肌的异常增生为特征,伴有气道和血管 阻塞的疾病。发病原因不明,可能与雌激素 异常有关。
临床表现
淋巴管肌瘤病是仅发生于女性，尤其好发于生育 期妇女，大多数病人为17至50岁，文献报告最小 年龄13岁，最大年龄69岁。临床表现进行加重的 劳力行呼吸困难、干咳、血痰、气胸及胸疼。 60%出现乳糜胸，40%合并气胸。肺功能检查通 常有肺阻塞性通气功能障碍和弥散功能障碍。 预后差，常于出现症状后10年内死于呼吸衰竭， 偶有存活20年者。 近年有报道用大剂量孕酮治疗获得良好疗效，其 他治疗方法包括双侧卵巢切除术等。
肺弥慢病变，F，53Y
胸部X线平片表现
早期可无异常改变。 晚期出现两肺弥漫分布的网状、网
结节状或粟粒状影，常伴有胸水及 胸膜肥厚。
胸部CT表现
两肺广泛小透亮区或囊状阴影，高分辨率CT显示血管影可 位于囊状影边缘,但决不出现于囊状影中央，这与小叶中 心型肺气肿明显不同。 囊状影之间为相对正常的肺组织，囊状影大小为1－ 60mm，大多数小于10mm。囊状影有随病变发展而增大 的趋势。囊状影大多呈圆形，卵圆形，少数呈多边形或不 规则。囊壁厚从不明确到4mm，大多数小于1mm。 在本病早期囊状影小于5mm，厚小于1mm，晚期80％以 上的肺组织受累，囊状影直径大于10mm，壁厚大于1mm。 本病的另一个特点为囊状影呈弥漫性分布，两侧对称,没 有主要的分布区,无上中下肺区的差别,也无中央与周围性 的分布差异,即使肺底及肋膈角区也不例外地受累。即使 在早期也是如此。 其他CT表现包括：小叶间隔增厚，斑片状磨玻璃阴影。 当高分辨率CT显示两肺广泛的小囊状阴影，分布均匀，遍 及全肺，无明显的间质纤维化和结节时，特别是生育期妇 女且伴乳糜胸，即可作出本病的诊断。
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临床表现
LAM 主要发生于育龄期女性，也有绝经后女性发病的报道。平均诊 断年龄40 岁左右。LAM 的起病隐匿，呼吸道症状不具有特征性，由 于肺功能受到影响，在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现， 随疾病发展呼吸困难症状出现并进行性加重。LAM 常见的肺部并发 症为自发性气胸和乳糜胸。气胸和乳糜胸常为LAM 的首发症状，并 可反复发生。在整个病程中，超过一半的患者会出现气胸，乳糜胸见 于20-30%的患者。其他症状包括咳嗽、咯血、和胸痛等。由于这些 症状会出现于许多疾病，LAM漏诊和误诊的情况并不少见。 LAM的肺外受累通常没有什么症状，也可出现腹涨和腹痛等症状。腹 部和盆腔CT检查发现约一半的病人淋巴结肿大，16%的病人有腹膜 后淋巴管肌瘤(lymphangioleiomyomas)。部分病人可出现乳糜腹水。 超过一半的病人有血管肌脂瘤(angiomyolipoma)，主要发生于肾脏， 有时出现于肝和胰腺等部位。
全球LAM病人最新统计结果公布 全球LAM病人最新统计结果公布
世界LAM病人联盟（WLPC）已注册LAM病人(2007-11-16): 世界LAM病人联盟（WLPC）已注册LAM病人(2007-11-16): 日本 173 德国 106+7 已去世 (113 确诊) 确诊) 法国 97 +8 已去世 (105 确诊) 确诊) 英国 120+18 已去世 (138 确诊) 确诊) 巴西 51+10 已去世 ( 61 确诊) 确诊) 加拿大 61+ 3 已去世 ( 64 确诊) 确诊) 澳大利亚 50 +8 已去世 பைடு நூலகம் 58 确诊) 确诊) 新西兰 13+2 已去世 ( 15 确诊) 确诊) 意大利 40 中国 41+ 5 已去世 (46 确诊) 确诊) 西班牙 50+3 已去世 ( 53 确诊) 确诊) 罗马尼亚 13+1 已去世 ( 14 确诊) 确诊) 美国 345+139 已去世(484 确诊) 已去世(484 确诊)
流行病学
LAM在人群中的发生率约为百万分之一 。 LAM 在人群中的发生率约为百万分之一。 LAM 大多数为散发的，但在结节性硬化症 在结节性硬化症 (tuberous sclerosis complex, TSC)病人中， TSC)病人中， LAM较为常见 ， 可达40% LAM 较为常见， 可达 40% 。 我国报道的病 例数虽然不多， 例数虽然不多 ， 随着临床医师诊断认识的 提高，将会有更多的LAM病例被发现。 提高，将会有更多的LAM病例被发现。
诊断
LAM有以下临床特征： 1. 大多数病例为育龄期女性； 2. 自发性气胸； 3. 乳糜胸 (气胸和乳糜胸可反复发生)； 4. 部分患者有少量咯血； 5. 慢性进展的呼吸困难； 6. 低氧血症，阻塞性或混合性通气功能障碍； 7. HRCT 示双肺弥漫性囊性改变； 8. 可出现肺外表现(肾及腹膜后改变)； 9. 手术肺活检可确定诊断，与黑色素瘤相关的HMB45 抗体 阳性为LAM的诊断标记物。
辅助检查
1、影像学检查：如果没有气胸和乳糜胸，胸片表现为透亮度增高。胸部 CT 可提供进一步的信息，但最具诊断价值的影像学检查为胸部高分 辨CT (HRCT)。HRCT 的典型改变为双肺弥漫性薄壁囊性改变。直径 在数毫米至数厘米。这种改变在普通CT 扫描中可能不易分辨，在CT 申请单上要注明为高分辨胸部CT，而不是普通胸部CT。其他发现包 括气胸、乳糜胸、淋巴结肿大及心包积液等。 2、肺功能检查：初期肺功能检查正常，以后出现阻塞或混合性通气功能 障碍，残气量增加，弥散功能下降。动脉血气分析提示低氧血症。 3、病理学检查：LAM 的确诊有赖于病理学检查。获取病理标本的途径 有经支气管镜肺活检及手术肺活检(小开胸或胸腔镜下肺活检)。并非 所有的患者均需要病理确诊，有典型临床综合征和表现特征的可以根 据临床作出诊断。
发病机制
LAM 以不典型平滑肌细胞的过度增生为特 征，病因不明。由于LAM 主要发生于育龄 期女性，推测其与雌激素有一定的关系。 近年来发现LAM 患者的异常平滑肌细胞中 TSC2/TSC1 基因异常，在平滑肌过度增殖 中发挥作用。
病理
LAM在病理上主要表现为肺的多囊状改变 。 LAM 在病理上主要表现为肺的多囊状改变。 显微镜下可见扩张的淋巴管和异常增生的 平滑肌细胞(LAM细胞) LAM细胞还见于小 平滑肌细胞(LAM细胞)。LAM细胞还见于小 气道及肺血管。 气道及肺血管 。 免疫组织化学染色显示平 滑肌标记阳性及特征性的HMB-45抗体阳性， 滑肌标记阳性及特征性的HMB-45抗体阳性， 这对于标本较小时尤其有诊断价值。 例如 ， 这对于标本较小时尤其有诊断价值 。 例如， 经支气管镜肺活检获得的标本通常较小， 经支气管镜肺活检获得的标本通常较小 ， HMB-45染色有助于LAM的确诊。LAM细胞 HMB-45染色有助于LAM的确诊。LAM细胞 的细胞核雌激素受体和孕激素受体常为阳 性。
鉴别诊断
本病的主要表现为气胸、乳糜胸和双肺弥 漫性囊性改变。在鉴别诊断方面需要根据 这几个方面的内容考虑。但当气胸、或乳 糜胸与双肺弥漫性囊性病变同时存在时， 需要高度怀疑LAM 的可能。双肺弥漫性病 变需要与一些疾病相鉴别，如：肺气肿、 特发性肺间质纤维化(峰窝肺)、囊性支气管 扩张、肺朗格罕氏肉芽肿，以及肺囊性纤 维化等。
谢谢
治疗
目前还缺乏有效的治疗手段。虽然一般认为LAM 与雌激 素有一定关系，但在相应的治疗上缺乏足够的证据。在选 择治疗方案时需要考虑到患者的实际情况具体分析。一项 新的临床试验正在国外进行，使用的药物是一种免疫抑制 剂雷帕霉素(Rapamycin)，实验研究和小规模的临床观察 (Rapamycin) 提示雷帕霉素可能有助于改善患者的肺功能。还有一些实 验性治疗方法，如多西环素，也将进入临床试验。可以预 见，随着对LAM 研究的深入，LAM 的治疗会大有改观。 病情严重的病例可以考虑肺移植。在其他治疗方面，如果 支气管可逆试验阳性，可试用支气管扩张剂；另外，可使 用肺炎球菌疫苗及流感疫苗等预防呼吸道感染。
淋巴管肌瘤病 (Lymphangioleio-myomatosis, LAM) ,
嘉定区中心医院肺科盛飞
LAM发病概况 LAM发病概况
淋巴管平滑肌(LymphangioleiomyomatosisLAM) 是一种 罕见疾病，到2005年，我国报道的病例数约100例,其中 63%为2001年以后报告。几乎所有的LAM 病例均发生在 女性，平均年龄30-40 岁。过去认为主要为育龄期女性， 但实际上，绝经后女性也可以发病，这样的情况并不少见。 由于肺部常常出现特征性的薄壁囊性改变，通常又称为肺 淋巴管肌瘤病。其主要病变基础为肺实质、淋巴管和血管 平滑肌的不典型异常增生。在治疗方面尚缺乏有效方法。