乌司他丁的药理作用机制及临床应用进展

山东医药 2015 年第 55 卷第 30 期
炎、减轻细胞与组织损伤、改善微循环、改善组织灌 注等作用。感染、手术、饥饿、休克等应激状态下，机 体内 UTI 浓度会明显升高。现对 UTI 的药理作用机 制及其临床应用研究进展综述如下。 1 UTI 的药理作用机制 1． 1 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体内水解酶活性 UTI 能降低胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸 酶、纤溶酶、组织蛋白酶 G、弹性蛋白酶等多种蛋白 酶及糖、脂类多种水解酶的活性，临床广泛应用于重 症急性坏死性胰腺炎、失血性休克等因细胞溶酶体 膜破裂、水解酶外溢、功能亢进所致疾病的治疗［3］。 UTI 可抑制髓过氧化物酶及多型核粒细胞弹性蛋白 酶（ PMNE） 的活性，保护失血性休克兔的肺组织，减 轻肺损伤［4］。UTI 能抑制血液中 PMNE 活性，且能 减轻肝脏粒细胞的浸润，故用于治疗重症酒精性肝 病，改善体外循环术中患者的呼吸功能［5］。 1． 2 抗炎、抗休克、抗组织缺血作用 炎症、休克、 体外循环手术和缺血再灌注损伤可造成组织缺血缺 氧，增加机体内氧自由基、血小板活化因子、肿瘤坏 死因子 α（ TNF-α） 等炎性介质的产生。而 UTI 能阻 断炎症介质与白细胞之间的效应联系，防止病情恶 化，改善微循环及组织缺血缺氧，发挥抗炎、抗休克、 抗组织缺血等作用［3］。UTI 也正是通过增加肝细胞 膜及细胞器膜的稳定性、抑制炎症介质的过度释放， 保护术后患者肝功能［2］。 1． 3 保 护 红 细 胞、维 持 血 小 板 正 常 功 能 有 报 道［6］称，UTI 能降低炎性介质，保护红细胞免疫功 能； 能通过减少红细胞膜脂质过氧化反应，对体外循 环下心内直视手术患者的红细胞发挥保护作用； 能 通过改善血小板代谢以维护血小板正常的聚集功 能。梁健华等［6］报道，UTI 能够减轻自体血回收时 红细胞的损伤及血小板的激活，减少血液回输对机 体造成的不良影响。李健权等［7］研究指出，UTI 可 调节红细胞免疫功能，降低呼吸相关性肺炎的发生 率。此外，有学者研究报道，UTI 可以通过剂量依赖 性、竞争性抑制凝血因子Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa 和血浆激肽 释放酶的释放，影响内源性凝血功能［8］，而 UTI 的 双 Kunitz 结构中的第二个 Kunitz 结构域可对凝血 因子的活性造成一定影响［9］。 1． 4 神经保护作用 国内外多项研究表明，组织蛋 白酶 B（ cathepsin B） 的激活和释放是导致神经细胞 凋亡的关 键 分 子，而 UTI 的 预 处 理 可 能 通 过 调 控 cathepsin B 减 轻 细 胞 死 亡，改 善 脑 损 伤 后 神 经 功 能［1］。早期应用 UTI 可通过减轻炎性反应及氧自 由基的产生，明显降低血中神经元特异性烯醇酶、酸
关键词： 乌司他丁； 药理作用； 临床应用 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002-266X． 2015． 30． 042 中图分类号： Ｒ979 文献标志码： A 文章编号： 1002-266X（ 2015） 30-0094-03
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乌司他丁 （ UTI） 是一种广谱蛋白酶抑哮喘制 剂，属于人类内源性抑炎物质，相对分子质量约 67 kD，是由 143 个氨基酸组成的一种酸性糖蛋白，N 末端为丙氨酸，C 末端为亮氨酸，第 10 位的丝氨酸 和第 45 位 的 天 冬 酰 胺 上 有 糖 链，是 一 种 典 型 的
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山东医药 2015 年第 55 卷第 30 期
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性钙离子结 合 蛋 白、血 管 内 皮 素 水 平［10］，亦 可 降 低 重型颅脑损伤患者血浆 C 反应蛋白（ CＲP） 水平［11］， 发挥神经保护作用。 2 UTI 在临床中的应用 2． 1 胰腺炎 UTI 目前是临床上治疗急性胰腺炎 的主要药物之一。研究发现，早期应用 UTI 治疗急、 慢性复发性胰腺炎患者，疗效显著，症状、体征缓解 较快，且不良反应少，明显改善患者的预后，药物价 格相对便宜［12，13］。同时，有报道称经内镜逆行性胆 胰管术 后 应 用 UTI 预 防 并 发 症 胰 腺 炎 的 效 果 明 显［13］。UTI 可降低重症急性胰腺素（ SAP） 大鼠的血 清淀粉酶水平、下调 IL-8 及 TNF-α 的表达，减轻胰 腺的病理改变，抑制重症胰腺炎的发展。为 UTI 临 床治疗 SAP 提供了一定的实验基础［14］。UTI 治疗 重症胰腺炎临床效果显著，且腹腔灌洗的效果优于 静脉给药［14，15］。UTI 联合奥曲肽、血必净等药物治 疗重症胰腺炎患者时，可以优势互补，缩短病程，改 善患者生存质量［15，16］。 2． 2 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 （ COPD ） 、急 性 肺 损 伤 （ ALI） 、急性呼吸窘迫综合征（ AＲDS） COPD 共同 的临 床 病 理 表 现 即 为 非 特 异 性 炎 症，UTI 可 下 调 TNF-α 的表达，减轻炎症细胞对气道的浸润，明显改 善 COPD 时气道的炎症 反 应［17］。UTI 可 显 著 减 轻 ALI 患者的炎症反应、降低 CＲP 水平，提高 ALI 患 者的氧合指数，改善 ALI 导致的呼吸功能紊乱和预 后［18］。研究发现，UTI 联合口服激素亦有益于间质 性肺炎患者炎症反应的控制，减轻肺间质纤维化，改 善肺泡的弥散功能［19］。 2． 3 全身炎症反应综合征（ SIＲS） 、脓毒症、多器官 功能障碍综合征（ MODS） SIＲS 是因感染或非感染 （ 如严重创伤、休克、再灌注损伤等） 因素引起机体 失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反 应，与脓毒症、脓毒性休克、MODS 是同一病理过程 的不同阶段，炎性细胞因子在这一过程中起到决定 作用。UTI 可终止 SIＲS 重症患者体内的免疫因子 （ TNF-α、IL-1） 和黏附分子（ ICAM-1） 的炎性级联放 大“瀑布效应”，阻滞 SIＲS 向 MODS 发展的过程，缓 解病情，提高患者生存率。UTI 能改善重症脓毒症 患者的凝血功能，并能明显降低重症脓毒症患者血 清降钙素原（ PCT） 、乳酸及 CＲP 水平，减少炎性因 子的释放，控制患者体温在相对正常范围，减少机体 对炎症的反应［20］。并且，高剂量 UTI 治疗严重脓毒 血症临床疗效显著，安全性高［21］。 2． 4 心肌保护、体外循环手术 UTI 能够稳定溶酶 体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子的产
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（ 收稿日期： 2015-01-22）
乌司他丁的药理作用机制及临床 应用进展
毛刚1 ，吴清安2 ，刘磊1 （ 1 济南市第四人民医院，济南 250031； 2 郯城县第一人民医院）
摘要： 乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，可稳定溶酶体膜，抑制溶酶体内水解酶活性，具有抗炎、维持血小板 正常功能、神经保护等作用。临床常用于胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症 反应综合征、脓毒症、多器官功能障碍综合征等疾病的治疗。
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通信作者： 刘磊
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Kunitz 型蛋白酶抑制剂。其具有两个活性功能区， 抑酶谱较广，还具有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体内 水解酶的释放、抑制心肌抑制因子的生成、减少氧自 由基产生及抑制多种炎症介质过度释放的作用。正 常状态 下，人 体 内 含 有 大 量 的 UTI，UTI 对 心、肝、 肺、肾等重要脏器具有保护作用［1，2］，具有较强的抗