乳腺癌前哨淋巴结微转移研究

乳腺癌前哨淋巴结微转移研究

前哨淋巴结（SLN）的状态是评估乳腺癌患者预后的一项重要指标，同时其在局部腋窝治疗方式上也具有指导意义。随着快速免疫组织化学、流式细胞术、反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）等新技术在淋巴结活检中的应用，越来越多的SLN微转移被发现，其临床意义尚存争议，这为目前的治疗方式带来了诸多疑惑。虽然当前较多的研究推荐SLN活检术（SLNB）替代腋窝淋巴结清扫（ALND），但该建议仍需进一步研究证实。作者通过复习近年来国内外相关文献，就乳腺癌SLN微转移的临床研究作一综述。

1微转移与TNM分期

目前，SLNB是评估SLN状态的“金标准”，在部分早期乳腺癌患者中的应用中能替代ALND，且比ALND产生的并发症更少。国际范围内SLNB有不同范围的假阴性率[1-5]，这与组织结构、肿瘤病理特征及操作技术等因素有关，尽管如此，但SLNB的应用才使得临床阴性SLN 中的微转移和孤立肿瘤细胞簇（ITC）被发现。微转移即单个肿瘤细胞或微小孤立细胞簇经过淋巴管道系统转移至淋巴结，而这种转移影像学方法甚至常规病理检测不能检测到。随着免疫组织化学技术的应用，早在美国癌症联合会（AJCC）第6版TNM分期系统中就将微转移定义为最大直径为大于0.2~2mm的转移灶，而ITC定义为最大直径不超过0.2mm的转移灶。除此之外，根据RT-PCR检测结果提出了pN0（mol-）和pN0（mol+）2个分类。而在AJCC第7版TNM分期系统中，使用微米尺测量出SLN最大单个转移灶，根据其大小分为3种病理类型：宏转移、微转移和ITC。宏转移指1个或多个最大转移灶最大直径大于2.0mm；微转移指单个最大转移灶最大直径在0.2~2.0mm或最大转移灶中肿瘤细胞大于200个；而ITC指最大转移灶最大直径小于0.2mm或该最大转移灶中肿瘤细胞小于200个。在AJCC第7版TNM分期系统中，pNmi指通过免疫组织化学和HE染色检测到的微转移，免疫组织化学和HE染色均检测不到的微转移定义为pN0[i-]，而pN0[i+]指被免疫组织化学或HE染色检测到的ITC。除此之外，AJCC第7版重新将SLN阳性定义为SLN中有最大径大于0.2mm的转移灶，或最大转移灶中肿瘤细胞数大于200个。根据这一定义，SLN微转移被划分到阳性SLN范畴中，而SLNITC仍被看作是阴性淋巴结。因此，在临床SLN活检中，病理医生需要全面地检测淋巴结标本，从而区分出微转移和ITC，这将为后续治疗提供准确的依据。

2微转移的争议与意义

腋窝淋巴结的累及对于乳腺癌患者预后具有重要影响[9-10]，其与日后复发转移存在相关性，SLN的累及状况能预测腋窝非SLN的累及情况[11-14]。ALND是SLN阳性患者标准治疗方法[15-17]，其能显著改善SLN阳性患者的术后生存率及控制复发[18-19]，但有越来越多的研究证据支持在部分早期患者中SLNB可替代ALND。而对于微转移患者，因SLNB存在平均约为7.3%的假阴性率，且临床意义尚不明确，这为其治疗策略带来了较大困惑。随着人们对乳腺癌风险意识的提高，钼靶和磁共振成像（MRI）在各级医院的普及，快速免疫组织化学、流式细胞术、RT-PCR等新技术在淋巴结活检的应用，越来越多的乳腺癌在早期就被发现，原发肿瘤更小且患者年龄也逐渐偏小，SLN微转移患者的发生率可能会大大增加。假设微转移影响预后，那么SLNB阴性率的存在会使部分微转移患者被当作前阴性来治疗，使本应得到进一步治疗的患者未得到充分治疗；反之，假设其不影响预后，根据目前的ASCO指南将会

有很多患者很可能要接受过度治疗。所以在治疗前临床医生就应该先回答SLN微转移是否影响乳腺癌患者预后；如果检测出SLN有微转移，SLNB能否替代ALND。

2.1SLN微转移是否有非

SLN累及SLN阴性的早期乳腺癌患者治疗效果较好，但仍有部分患者死于术后复发及转移，这可能与SLN微转移存在相关性。从理论上来说，SLN中的每一个细小转移灶均应引起重视，其可能会引起术后复发转移，从而影响患者生存率，同时有研究认为，其能作为一项预测非SLN累及情况的指标。vanDeurzen等[13]研究发现，非SLN累及与前哨淋巴转移有关，SLN 微转移和存在ITC患者分别有13%和26%非SLN累及，因此，对于微转移患者应行ALND。Illyes 等[21]也发现，此类患者有更高的非SLN累及概率（约31.6%），同时还发现非SLN的累及与肿瘤细胞有丝分裂指数、原发肿瘤大小、SLN累及情况有关。vanRijk等[22]和Viale等使用免疫组化来检测前哨微转移患者ALND术后非SLN并得出21%的结果，意味着SLN微转移患者有必要行ALND。但是，也有部分学者得出不同的结果且不赞同这一观点，Boler等[24]发现，微转移是非SLN转移的保护性因素，即与SLN阳性患者相比，微转移和ITC患者的非SLN 转移可能性较低，三者概率分别约为50.0%、11.5%和10.0%，这项结果与Cserni等的meta 分析中以免疫组化技术检测SLN所得出的9%的结果比较相近，所以SLN微转移患者可以避免行ALND。之所以微转移患者的非SLN累及概率在不同研究中差异较大，是因为在试验过程中使用检测方式不同，纳入患者的治疗方式及肿瘤性病理类型也不同。一般来说，未行ALND的人群中，累及概率相对较低，还有肿瘤大小、肿瘤性质均与累及概率存在相关性。也有研究表明，原发肿瘤较小其非SLN累及概率也较小。由此可以看出，SLN微转移患者的腋窝非SLN会有一定累及，但具体累及概率仍待进一步大规模和统一变量的研究。

2.2SLN微转移是否影响生

存率及术后复发转移近年来，国内外有较多学者对SLN是否影响患者预后进行研究，但亲得共识。有些研究学者认为，与SLN阴性患者相比，SLN微转移及ITC患者预后更差，deBoer 等采用随机效应的meta分析来计算5年及10年的复发率、死亡风险及多变量的总体生存率，与SLN阴性患者相比，微转移及ITC患者总体生存率明显降低（RR＝1.39，95％CI：1.19～1.62；RR＝1.21，95％CI：1.13～1.30）。在另外一项前瞻性研究中，Andersson等纳入3369例乳腺癌患者作为研究对象，发现与SLN阴性患者相比，微转移患者5年病因特异性病死率及无事件生存率有所降低，而SLN的ITC患者不会出现这种情况。Kimbrough等[28]明确得出，微转移患者5年生存率相比SLN阴性患者，生存率下降约4%，而SLN的ITC患者与阴性患者无差异，但如果把SLN微转移和ITC作为一个整体来和阴性比较的话，其5年生存率分别约为89.6%和92.2%。而也有部分学者不认同这一观点，认为SLN阴性与微转移患者预后无明显差异，Houve-naeghel等将法国的13个医疗中心的乳腺癌患者纳入研究对象，并严密随访满5年，发现SLN隐匿性转移与阴性患者5年生存率无明显差异，但微转移与ITC患者的腋窝局部复发率更高，分别约为1.7%和1.5%，而SLN转移阴性患者仅0.6%。由此可见，SLN微小累及对患者预后存在一定的影响，其能增加术后复发及转移风险，这也正能解释为什么预后较好的淋巴结活检阴性患者中仍有部分患者仍死于术后复发及转移。

2.3对于SLN微转移患者，SLNB能否替代

ALND微转移对于患者的远期预后是有影响的，但是这种影响可以被SLNB术后其他辅助治