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第十章 生化遗传学
第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病
2021/3/8
2／１０２
生化遗传学 (biochemical genetics)：
用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从 而阐明基因的基本功能及其表达过程的一 个遗传学分支学科。
♣ 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结 构蛋白异常形成的疾病。Pauling(1949)
2021/3/8
5／１０２
结构蛋白异常病可分为：
血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
酶蛋白异常病可分为：
氨基酸代谢病 糖代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
大多为AR，少数为XR，极少数为AD
2021/3/8
23／１０２
2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：
完全缺失型(α0 或β0)：α或β链完全缺如。 ❖部分缺失型(α+ 或β+): α或β链减少。
2021/3/8
ห้องสมุดไป่ตู้24／１０２
遗传分型 根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α地1(α-thal1)：16号染色体上的2个α基因均缺失或丧失 功能。
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3／１０２
生化遗传病
定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和 功能异常所引发的疾病称生化遗传病。
2021/3/8
4／１０２
根据疾病发生原因不同，分为：
♣ 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)： 基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性 疾病。Garrod(1899)
ε Gγ 包括 Aγ ψβ δ β
136-甘氨酸 136-丙氨酸
正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由 不同的α链和非α链组成。
2021/3/8
13／１０２
各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现， 并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成 呈严格的消长过程。
胚胎期：
Hb GowerI(ζ2ε2) Hb GowerII(α2ε2) Hb Protland(ζ2γ2)
阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重
溶血性贫血及肝脾肿大等。
♣ 杂合子(ααβAβS) 无临床症状，但在氧分 压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性 状(sickle cell trait)。
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又称遗传性高铁血红蛋白症 （AD），是由于取代的氨基酸占 据了血红素Fe原子的配基位置，使 Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了 血红素与氧结合的能力，导致组织 缺氧，呈现紫绀症状 。
α地2(α-thal2)：16号染色体上的2个α基因中有1个缺失 或丧失功能。
基因缺失 正常基因
临床分型
♣ 根据丧失功能的α基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型α地中海贫血(+ -/+ -) 静止型α地中海贫血(++/+-)
2021/3/8
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✓Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织 中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流 产或出生后不久死亡。
✓患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍 型杂合子(- -/+ +)。
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30／１０２
HbH 病
♣ HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白
1.定义：由于珠蛋白β链第6位由谷氨酸→缬氨酸，血
红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。
结晶化的血红蛋白硬度大， 造成红细胞膜损伤→膜破裂 →溶血性贫血。
镰化的红细胞造成血管阻塞 →各种阻塞性反应症状。
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17／１０２
2. 临床症状
♣ 纯合子(ααβSβS)
症状严重，可产生血管
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6／１０２
第一节 血红蛋白病
√血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 √ 异常血红蛋白 √ 地中海贫血 √ 血红蛋白疾病发生的分子机制
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有 色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四 聚体。
色素: 血红素(heme) 蛋白质: 珠蛋白(globin)
胎儿期：
Hb F(α2γ2)
成人期：
Hb A(α2 β 2) Hb A2(α2 δ 2) 微量HbF
↑
二、异常血红蛋白
1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致 珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。
2021/3/8
镰状细胞血红蛋白（HbS） 血红蛋白M 血红蛋白H 不稳定血红蛋白
15／１０２
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27／１０２
静止型α 地中海贫 血2021/3/8
标准型α地中海贫血
28／１０２
Hb Bart 胎儿水肿综合征
♣ Hydrops fetalis syndrome:α0 珠蛋白生成障碍 性贫血。患者4个α基因均丧失功能(- -/- -)，无α 珠蛋白链合成。
♣ 患者血红蛋白80%以上为4条γ链构成的 HbBart’s(γ4 )，其余为HbH(β4)。
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10／１０２
(1)α基因簇
α基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个 氨基酸残基的类α珠蛋白肽链。
ζ2 Ψζ1 Ψζ2 包括 Ψα1 α2 α1
2个 基因, 1个 基因
(2)β基因簇
β基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成 含146个氨基酸残基的类β珠蛋白肽链。
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21／１０２
back
三、地中海贫血
定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽 链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。
类α链 类β链
不平衡
地中海贫血 （地贫）
2021/3/8
与异常血红蛋 白病的区别？
22／１０２
地地中中海海贫血贫血分类
1. 按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：
α地中海贫血:α链缺少 β地中海贫血:β链缺少 γ地中海贫血: γ链缺少 δ地中海贫血:δ链缺少
2. 血红蛋白的分子结构
每一亚单位由一条珠蛋白肽 链和一个血红素辅基构成。
血红素
珠蛋白肽链 血红素辅基
构成 亚单位×4 组成 血红蛋白
1.珠蛋白(肽链)可分为两类： α链(类α链)：α ζ 非α链(类β链)：β δ Gγ Aγ ε 由两条α链和两条非α链组成四聚体。
2.α链和非α链由两个不同的基因簇编码。
第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病
2021/3/8
2／１０２
生化遗传学 (biochemical genetics)：
用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从 而阐明基因的基本功能及其表达过程的一 个遗传学分支学科。
♣ 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结 构蛋白异常形成的疾病。Pauling(1949)
2021/3/8
5／１０２
结构蛋白异常病可分为：
血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
酶蛋白异常病可分为：
氨基酸代谢病 糖代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
大多为AR，少数为XR，极少数为AD
2021/3/8
23／１０２
2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：
完全缺失型(α0 或β0)：α或β链完全缺如。 ❖部分缺失型(α+ 或β+): α或β链减少。
2021/3/8
ห้องสมุดไป่ตู้24／１０２
遗传分型 根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α地1(α-thal1)：16号染色体上的2个α基因均缺失或丧失 功能。
2021/3/8
3／１０２
生化遗传病
定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和 功能异常所引发的疾病称生化遗传病。
2021/3/8
4／１０２
根据疾病发生原因不同，分为：
♣ 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)： 基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性 疾病。Garrod(1899)
ε Gγ 包括 Aγ ψβ δ β
136-甘氨酸 136-丙氨酸
正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由 不同的α链和非α链组成。
2021/3/8
13／１０２
各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现， 并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成 呈严格的消长过程。
胚胎期：
Hb GowerI(ζ2ε2) Hb GowerII(α2ε2) Hb Protland(ζ2γ2)
阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重
溶血性贫血及肝脾肿大等。
♣ 杂合子(ααβAβS) 无临床症状，但在氧分 压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性 状(sickle cell trait)。
2021/3/8
18／１０２
又称遗传性高铁血红蛋白症 （AD），是由于取代的氨基酸占 据了血红素Fe原子的配基位置，使 Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了 血红素与氧结合的能力，导致组织 缺氧，呈现紫绀症状 。
α地2(α-thal2)：16号染色体上的2个α基因中有1个缺失 或丧失功能。
基因缺失 正常基因
临床分型
♣ 根据丧失功能的α基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型α地中海贫血(+ -/+ -) 静止型α地中海贫血(++/+-)
2021/3/8
29／１０２
✓Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织 中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流 产或出生后不久死亡。
✓患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍 型杂合子(- -/+ +)。
2021/3/8
30／１０２
HbH 病
♣ HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白
1.定义：由于珠蛋白β链第6位由谷氨酸→缬氨酸，血
红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。
结晶化的血红蛋白硬度大， 造成红细胞膜损伤→膜破裂 →溶血性贫血。
镰化的红细胞造成血管阻塞 →各种阻塞性反应症状。
2021/3/8
17／１０２
2. 临床症状
♣ 纯合子(ααβSβS)
症状严重，可产生血管
2021/3/8
6／１０２
第一节 血红蛋白病
√血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 √ 异常血红蛋白 √ 地中海贫血 √ 血红蛋白疾病发生的分子机制
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有 色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四 聚体。
色素: 血红素(heme) 蛋白质: 珠蛋白(globin)
胎儿期：
Hb F(α2γ2)
成人期：
Hb A(α2 β 2) Hb A2(α2 δ 2) 微量HbF
↑
二、异常血红蛋白
1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致 珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。
2021/3/8
镰状细胞血红蛋白（HbS） 血红蛋白M 血红蛋白H 不稳定血红蛋白
15／１０２
2021/3/8
27／１０２
静止型α 地中海贫 血2021/3/8
标准型α地中海贫血
28／１０２
Hb Bart 胎儿水肿综合征
♣ Hydrops fetalis syndrome:α0 珠蛋白生成障碍 性贫血。患者4个α基因均丧失功能(- -/- -)，无α 珠蛋白链合成。
♣ 患者血红蛋白80%以上为4条γ链构成的 HbBart’s(γ4 )，其余为HbH(β4)。
2021/3/8
10／１０２
(1)α基因簇
α基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个 氨基酸残基的类α珠蛋白肽链。
ζ2 Ψζ1 Ψζ2 包括 Ψα1 α2 α1
2个 基因, 1个 基因
(2)β基因簇
β基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成 含146个氨基酸残基的类β珠蛋白肽链。
2021/3/8
21／１０２
back
三、地中海贫血
定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽 链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。
类α链 类β链
不平衡
地中海贫血 （地贫）
2021/3/8
与异常血红蛋 白病的区别？
22／１０２
地地中中海海贫血贫血分类
1. 按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：
α地中海贫血:α链缺少 β地中海贫血:β链缺少 γ地中海贫血: γ链缺少 δ地中海贫血:δ链缺少
2. 血红蛋白的分子结构
每一亚单位由一条珠蛋白肽 链和一个血红素辅基构成。
血红素
珠蛋白肽链 血红素辅基
构成 亚单位×4 组成 血红蛋白
1.珠蛋白(肽链)可分为两类： α链(类α链)：α ζ 非α链(类β链)：β δ Gγ Aγ ε 由两条α链和两条非α链组成四聚体。
2.α链和非α链由两个不同的基因簇编码。