晚期肾癌精准治疗PPT

总单核细胞1*
对比基线，在治疗的前10周和交叉治疗10周后， 循环的未成熟的骨髓细胞(包括单核细胞、促血 管生成单核细胞(VEGFR-1+CD14+细胞)显著减
在此处键入公式。 促血管生成单核细胞细胞占比1†
少
在抗血管生成治疗第一个周期(10周，T2)和治疗结束(22周，T3)的前(T1)、后测定骨髓细胞总数1
细胞因子时代 靶向药物时代 免疫治疗时代
随着肾癌靶向药物治疗策略不断演进， 晚期肾癌患者生存数据不断刷新
30.7个月
13个月
IFN-α治疗
VEGFR-TKI初始治 疗
41.0个月
TKI-TKI
50.7个月
TKI-TKImTORi
晚期肾癌已经逐步实现长 期生存，患者总生存超过 4年.免疫时代呢?
肿瘤免疫和肿瘤微环境
4 基因检测在肾癌精准治疗中的地位
肾透明细胞癌靶向治疗与基因相关性
m-TOR通路在CRC中作用机制
依维莫司
贝伐单抗
增殖扩散, 代谢, 血管生成
血管新生
培唑帕尼 舒尼替尼 索拉非尼 阿昔替尼
血管生成 因子
抗血管生成治疗失败后的肿瘤生物学行为
肿瘤在抗血管生成治疗过程中的生物学行为：治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧，耐药产生，血管生成再次增加
RR
常，使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤
• TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续
生成2,3，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具
源自文库
SD
有敏感性，VEGFRs是重要的治疗靶点4-6
• 序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益， 更支持了TKIs没有交叉耐药的假设4,5,7
出现 肿瘤进展1
RR，相对缓解；SD，疾病稳定
Current Treatment Options in Oncology (2014) 15:137–146
机体免疫系统发挥作用的过程中有两个环节非常重要，一个就是识 别抗原，另外一个就是效应细胞清除抗原。肿瘤细胞可以降低自身 的免疫力。另一方面肿瘤细胞可以伪装成正常细胞。这个过程提抗 原呈递细胞是关键。他可以告诉我们谁是正常细胞，谁是抗原。PD1/L1就发挥了重要作用。当细胞毒T细胞要攻击正常细胞的时候，其 表面有PD-1，抗原呈递细胞有PD-L1，两者结合，之后就相当于告诉 了细胞毒T细胞，我们是自己人，中止其攻击正常细胞。肿瘤细胞聪 明的地方就是有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合 后，伪装成机体正常细胞，避免了其攻击，形成免疫逃逸。由此我 们就可以看出来，肿瘤细胞免疫逃逸可以从两方面来说，一是降低 免疫系统的免疫能力，另一个就是伪装成正常细胞，避免被攻击。 这就导致其不可控制的增殖生长。
1. Vasudev, N.S.et al. Angiogenesis, 2014. 17(3): p. 471-94. 2. Schor-Bardach R, Alsop DC, Pedrosa I, et al. Radiology. 2009; 251(3):731-742.
PISCES 临床研究
总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFS
Lancet.2019
非透明细胞癌或透明细胞癌合并肉瘤样分化
▪ Atezolizumab + Bevacizumab
总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFS
ASCO-GU.2019
目录
1 肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础 2 肾癌指南解读和相关临床试验 3 肾癌靶向、免疫治疗进展
风险分层 低危 (n=157) 中危 (n=440) 高危 (n=252)
回顾了13家中心，纳入849例接受一线治疗的晚期肾癌患者
风险因素 0
1–2 >2
中位总生存期 43.2个月 22.5个月 7.8个月
PP-SUT-CHN-0099 Expiration Date: 2018-1220
A B C
肿瘤细胞可诱导机体产生髓系抑制性细胞
多种细胞因子作用，如血 管内皮生长因子(VEGF)
巨噬细胞 树突细胞
粒细胞
1，正常情况下，造血干细胞分化可 以分化为巨噬细胞、树突细胞及 粒细胞发挥机体免疫作用
2，肿瘤细胞通过多种细胞因子作用， 使组织分化停留在未成熟的骨髓 细胞，并分化激活称为MDSC
HSC：造血干细胞；CMP，髓系祖细胞；IMC，未成熟骨髓细胞；MDSC，髓系抑制性细胞 ；TAM，肿瘤相关巨噬细胞
无进展生存(概率)
时间 (月) 意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例 (13.6%)接受过3线靶向治疗，这 281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORi vs. VEGFi–mTORi–VEGFi的疗效。结果显示： VEGFi–VEGFi–mTORi 模式具有更显 著的生存获益
在机体发挥免疫作用的过程中T细胞具有重要的地位。 MDSC包括单核细胞、粒细胞、树突细胞等，他们可以抑 制T细胞功能，同样肿瘤相关巨噬细胞也可以抑制T细胞的 功能。这样就会降低了机体的免疫能力，自身免疫系统就 不能有效的清除肿瘤细胞
1. 赵奇,等. 复旦学报. 2015;42(4):555-559 2. Nat Rev Immunol. 2009 March ; 9(3): 162–174. doi:10.1038/nri2506.
Motzer RJet al. N Engl J Med. 2018.
KEYNOTE-426
861例晚期肾癌患者 1:1分别接受Pembrolizumab + Axitinib 和 Sunitinib，一线治疗
Perbrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
Objective response rate: 59.3mo vs. 35.7mo mPFS: 15.1mo vs. 11.1mo 12mo OS rate: 89.9% vs. 78.3% Grade 3 or 4 treatment-related adverse events: 75.8%% vs. 70.6%
Nat Rev Immunol. 2009 March ; 9(3): 162–174. doi:10.1038/nri2506.
肿瘤细胞诱导的MDSC使机体免疫功能下降，避免被攻击
肿瘤细胞诱导机体产生免疫抑制细胞 1，髓系抑制性细胞(MDSC)包括，单核细胞、粒细胞、树突细胞等。抑制T细胞的功能1，2 2，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，同样可以抑制T细胞功能2
抗血管生成治疗导致 肾癌肿瘤局部缺氧
药物的 敏感性降低
肿瘤局部的血管生成再一次 增加，肿瘤发生进展
继续抑制血管生成，治疗有 效
血管生成在肿瘤的发生与发展中持续存在
抗血管生成治疗后疾病控制1
肿瘤进展 持续控制1
肿瘤获得某种程度的抑制之后发生进展1
• 肾癌的发生与VHL基因的功能缺失有关，
该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异
Iacovelli R, et al. Eur J Cancer. 2013;49(9):2134-42.
总生存 (概率)
持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS
TKI-TKI-mTORi模式较TKI-mTORi-TKI模式显著延长总生存
TKI-TKI-mTORi (N=95)
中位50.7个月
P=0.04
TKI-mTORi-TKI (N=152) 中位37.8个月
时间 (月) • 意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例 (13.6%)接受过3线靶向治疗，这 281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORi vs. VEGFi–mTORi–VEGFi的疗效。结果显示： VEGFi–VEGFi–mTORi 模式具有更显 著的生存获益
Rini BI et al. N Engl J Med. 2019.
JAVELIN Renal 101
886例晚期肾癌患者 PD-L1–positive: 560例 1:1分别接受Avelumab + Axitinib 和 Sunitinib，一线治疗
Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib PD-L1 positive objective response rate: 55.2% vs. 25.5% PD-L1 positive mPFS: 13.8mo vs. 7.2mo mPFS: 13.8mo vs 8.4mo Grade 3 or 4 treatment-related adverse events: 71.2% vs. 71.5%
肾癌初始治疗CAB模式
肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且TKI治疗进展后仍有血管持 续生成，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗
TKI-TKI-mTOR?
TKI-mTOR-TKI?
持续抗血管生成CAB模式PFS超过3年
TKI-mTORi-TKI
29.3月
TKI-TKI-mTORi
36.5月
CheckMate 025
821例晚期肾癌患者 1:1分别接受Nivolumab和 Everolimus，二线治疗
Nivolumab vs. Everolimus Objective response rate: 25% vs. 5% OS: 25.0mo vs 19.6mo The hazard ratio for death: 0.73 Grade 3 or 4 treatment-related adverse events: 19% vs. 37%
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2019.
IMmotion 151研究
▪ Atezolizumab + Bevacizumab vs Sunitinib
总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFS
Lancet.2019
IMmotion 151研究
▪ Atezolizumab + Bevacizumab vs Sunitinib
PD-1/PD-L1抗体进行免疫治疗的理论基础就是阻断了细胞毒T细胞与PD-L1的结合. 杀死肿瘤细胞，PD-1/L1抑制剂相当于卸下了肿瘤细胞的伪装而被自身免疫系统识别， 进而杀死肿瘤细胞。免疫治疗的也有一个弊端就是其虽然切断了肿瘤细胞的伪装， 也切断了自身正常细胞识别的通路，造成免疫系统也会攻击正常细胞。 这也就是为什么免疫治疗会存在许多自身免疫性不良反应的原因。
晚期肾癌精准治疗进展
目录
1 肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础 2 肾癌指南解读和相关临床试验 3 肾癌靶向、免疫治疗进展
4 基因检测在肾癌精准治疗中的地位
2019美国肾癌发病率
真实世界治疗数据，低中危患者占比超过70%，低危患者总生存超过3年
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Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015.
CheckMate 214
847例中高危（IMDC）晚期肾癌患者 1:1分别接受Nivolumab + Ipilimumab和 Sunitinib，一线治疗
Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib Objective response rate: 42% vs. 27% mPFS: 11.6mo vs 8.4mo OS: NR vs 26.0mo Grade 3 or 4 treatment-related adverse events: 46% vs. 63%
PD-1/PD-L1抗体，阻断了肿瘤与细胞毒T细胞的的信号传导，诱导肿瘤的细胞的死亡
肿瘤发生本质是基因病变
目录
1 肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础 2 肾癌指南解读和相关临床试验 3 肾癌靶向、免疫治疗进展
4 基因检测在肾癌精准治疗中的地位
2019 Updated EAU guideline recommendations for the treatment of mccRCC:
肿瘤细胞伪装成正常细胞，逃脱免疫系统的攻击
1. 为了避免免疫系统攻击正常细胞，细胞毒T细胞表面会有PD-1，抗原呈递细胞(可以识别 正常组织及肿瘤)表面有PD-L1，两者结合可以阻止免疫系统攻击正常细胞
2. 有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合后，伪装成机体正常细胞，避免了 其攻击，形成免疫逃逸