7-抗凝治疗赋能慢性冠心病
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抗凝药物与抗血小板药物具有 协同抗栓作用
抗血小板
Gurbel PA, et al. JACC Heart Fail. 2014;2:1-14.
抗凝药物在冠心病二级预防中的探索
远远不如抗血小板药物顺利
1980s，阿司匹林成为CAD二级预防用药并持续至今1
1949年华法林第一项RCT以来，大量研究验证其获益，但其 在CAD二级预防中的探索却一直未能获得临床的认可1,2
并非所有NOAC在冠心病二级预防中的探索都顺利1
NOAC在SCAD中的探索 COMPASS 2017
1990
……
2009 …… 2017 ……
VKA在ACS中的探索（未被冠心病指南推荐）
ATACS(Pilot) 1990 LoWASA 2004
ATACS 1994 Zibaeenezhad 2004
研究
1 5
2,3 4
6
利伐沙班 2.5 mg bid 5 mg bid 2.5 mg bid 2.5 mg bid 2.5 mg bid 5 mg bid
2.5 mg bid
治疗方案 ASA
100 mg od –
标准治疗 100 mg od
75–100 mg od
P2Y12 抑制剂
–
标准治疗 –
氯吡格雷* 噻氯匹啶*
COMPASS研究开展情况
COMPASS研究在33个国家602家中心开展，随机27395例CAD或PAD
加拿大 N=2443
美国 N=1475
荷兰 N=2522
捷克 N=1553
中国 N=1086
日本 N=1556
巴西 N=1515
阿根廷 N=2789
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424 [访问日期：2017年3月21日]；Bosch J et al，Can J Cardiol 2017；33:1027–1035
析因设计 ± 泮托拉唑*
利伐沙班 2.5 mg bid + 阿司匹林 100 mg od 30天洗脱期 利伐沙班 5.0 mg bid 阿司匹林 100 mg od
平均随访：研究提前终止时为23个月 末次随访 最终洗脱期访视
由于利伐沙班2.5mg bid + 阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，此研究*已于2017年2月终止，比预期提前了一年
中国缺血性心脏病的死亡率
近30年来，我国心血管疾 病死亡率总体是降低的。 2016年我国心血管疾病患 者死亡率为307.9/10万，
相比2009年下降↓28.7%
但，缺血性心脏病死亡率
增高↑25.3%
年龄标化(/100000)
1990-2016中国心血管疾病的死亡率
缺血性心脏病
缺血性卒中
外周动脉疾病
COMPASS研究
评估利伐沙班用于CAD或PAD患者的疗效和安全性
目的：确定利伐沙班、利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林或阿司匹林单独用药在降低 CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡风险方面的疗效与安全性
研究人群：
CAD（91%） PAD（27%）
N~27,395
R 1:1:1
30天导入期， 阿司匹林 100mg
160
140
120
110
100
80
71.7
60
40
20 0.1
0
1990
[VALUE]
25.3%
56.9
0.2 2016
20.7% 46.6%
JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.0295. Published online March 13, 2019.
合并危险因素数量
*出血性卒中，出血导致的住院，或输血 Darmon A et al, J Am Coll Cardiol 2019;73:3281–3291
22.6
3.5 ≥4 n=1823
危险因素
年龄 >65 岁 吸烟 糖尿病 肾功能不全 心衰 无症状的颈动脉狭窄超过
70% 外周动脉疾病 缺血性卒中病史
危险因素与缺血/出血风险
危险因素增加，缺血事件增多，但出血不多
REACH登记注册研究中满足COMPASS入排标准的真实世界人群的缺血和出血风险
4年随访的事件发生率
25
心血管死亡/心梗/卒中
严重出血*
20 16.6
15
12.5
10
7.0
5 1.5
1.8
2.0
0
1
2
3
n=1548 n=3069 n=2388
NOAC在ACS中的探索
（只有利伐沙班成功）
APPRAISE 2009 APPRAISE-2 2011(因出血风险提前终止) REDEEM 2011(出血风险增高，止步于II期) ATLAS ACS TIMI 46 2009 ATLAS ACS TIMI 51 2012 GEMINI-ACS-1 2017
年龄标化(/100000）
1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000
1990-2016 中国心血管疾病的患病率
缺血性心脏病
1381.6 1265.5
缺血性卒中 1533.9
[VALUE]
1440.6
1123.2
1990
2016
JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.0295. Published online March 13, 2019.
1. Verheugt FWA, et al. Circulation. 2018;137(16):1655-1657. 2. Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26.
利伐沙班 2.5mg bid
为平衡疗效和出血风险而选定的剂量，和抗血小板联合
抗凝治疗赋能慢性冠心病
中国医学科学院阜外医院急重症中心 朱俊
中国缺血性心脏病患病情况
2290万患者，仅次于缺血性卒中，是排名第二的心血管疾病
近30年来，我国心血管疾 病的发病率呈上升趋势。
据估算，2016年我国有
9380.8万心血管疾病患
者。其中，缺血性卒中 2409.8万，缺血性心脏病 2290.4万，外周动脉疾病 2211.8万。
100 mg od
氯吡格雷75 mg od 替格瑞洛90 mg bid
*依据国家或当地指南
1. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424 [accessed 21 16 May 2017]； 2. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01877915 [2017年05月16日访问]； 3. Zannad F et al，Eur J Heart Fail 2015；17：735–742； 4. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504216 [2017年05月16日访问]； 5. Mega JL et al，N Engl J Med 2012；366：9–19； 6. Ohman EM et al，Lancet 2017；389：1799–1808
200% 150%
P<0.001
169%
P<0.001
132%
100%
50%
0% 替格瑞洛90mg 替格瑞洛60mg
纳入21162例MI病史1-3年患者，分为替格瑞洛90mg 2次/d组、替格瑞洛60mg 2次/d组或安慰剂组，所有患者服用阿司 匹林75-150mg/d，随访平均随访1.7年，观察三组心血管死亡、MI和卒中发生率
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抗凝在抑制动脉粥样硬化性血栓形成中的 作用机制
抗凝
抗凝药物抑制动脉粥样硬化性 血栓形成的机制： • 抑制凝血酶介导的血小板活化 • 抑制纤维蛋白生成，从而抑制
动脉血栓生长
抗血小板药物作用机制： • 抑制血小板活化和聚集，从而
抑制动脉血栓的形成和生长；
William et al 1997
CARS 1997
出血
OASIS Pilot(Ⅰ期) 1998
风险
OASIS Pilot(Ⅱ期) 1998
事件 风险
Huyhn et al 2001 OASIS-2华法林亚组 2001 ASPECT-2 2002
APRICOT-2 2002
CHAMP 2002
WARIS 2002
* 未接受过质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者随机安排泮托拉唑或安慰剂（部分析因设计）治疗；研究的质子泵抑制剂泮托拉 唑部分仍在继续；完成后将通报数据
1. Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. 2.Bosch J et al.Can J Cardiol 2017；33（8）：1027–1035
1.5
1.0
0.5
0.0 全因死亡
这项临床研究纳入9961名冠状动脉支架术过程中置入药物洗脱支架的患者，噻吩吡啶类药物和阿司匹林治疗12个月后，患者被随机 分为继续服用噻吩吡啶类药物或安慰剂18个月，所有患者继续服用阿司匹林。主要疗效终点是12~30个月发生支架内血栓形成和主 要心脑血管不良事件。主要安全终点为中度或重度出血。
HR 0.99 95%CI (0.86-1.14)
P=0.90
事件发生率(%)
MI，卒中 或心血管死亡
全因死亡
共纳入了15603例临床症状明显的心血管疾病或多种危险因素的患者，随机分组接受氯吡格雷（每天75mg）+低剂量阿司匹林（ 每天75-162mg）或安慰剂+小剂量阿司匹林，随访中位数 为28个月。 主要疗效终点是MI，卒中或心血管死亡
Biblioteka Baidu
强化抗血小板有哪些探索？
• 氯吡格雷(CHARISMA,DAPT) • 替格瑞洛(PEGASUS-TIMI54)
CHARISMA研究主要终点事件
氯吡格雷加阿司匹林未减少MACE和全因死亡
氯吡格雷 vs. 安慰剂 总人群的MACE和全因死亡
HR 0.93 95%CI (0.83-1.05)
P=0.22
慢性冠心病或者外周动脉疾病 的心血管事件风险
累积事件发生率* (%)
COMPASS研究慢性冠心病阿司匹林组的MACE(卒中/心梗/心血管死亡）事件 (n=8261)
10
充分管理其他危险因素、
8
接受阿司匹林治疗的慢性
冠心病患者平均随访1.95
年MACE 发生率
6
6%
4
2
0
0
1
2
3
Year
*平均随访1.95年 Connolly SJ et al, Lancet 2018;391:205–218
N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800
Meta分析显示：延长双抗未降低全因死亡
LANCET2015年一项荟萃分析共纳入14篇RCTs研究 ，涉及69644例行双抗血小板治疗（DAPT）的患者，长期DAPT治疗（≥12个 月）与阿司匹林单独治疗或短期DAPT治疗（≤6个月）比较全因死亡率、心源性死亡风险。结果显示，长期DAPT未增加全因死 亡、心源性死亡的风险。
Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1706–1717
DAPT研究
延长双抗(氯吡格雷)30个月有获益，但是增加全因死亡
支架血栓
主要不良心脑血管事件
事件发生率(%)
DAPT 30个月 DAPT 12个月
HR 1.36, P=0.05
2.5 2.0
2.0 1.5
Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.
PEGASUS-TIMI54研究
延长替格瑞洛用于既往心梗患者有获益，但增加大出血风险
事件率（%） 与安慰剂相比，大出血风险增加水平（% ）
替格瑞洛90mg：降低15% （P=0.008）
月
替格瑞洛60mg：降低16% （P=0.004）
冠心病的长期、综合管理策略 ——血管保护
血管保护
健康生活方式
健康饮食、体育活动/锻炼、体重控制、社会心理支持等
抗栓
(抗血小板和抗凝)
调脂
血压控制
血糖控制
药物治疗的目标2： 1. 延缓症状，改善缺血 2. 预防心肌梗死和死亡等心血管事件，改善预后
1. Cortés-Beringola A et al. Eur J Prevent Cardiol.2017；24：22–28. 2. 稳定性冠心病诊断与治疗指南.中华心血管病杂志. 2018(46)09
Elmariah S, et al. Lancet. 2015,28;385(9970):792-798.
冠心病是排名第二、但死亡率最高且持续上升的心血管疾病
现有综合治疗下仍存在较高的心血管事件发生风险
强化抗板对事件的降低不一致，且均没有减少全因死亡
亟需在高风险患者中寻找新的抗栓治疗方案 改善血管保护策略
抗血小板
Gurbel PA, et al. JACC Heart Fail. 2014;2:1-14.
抗凝药物在冠心病二级预防中的探索
远远不如抗血小板药物顺利
1980s，阿司匹林成为CAD二级预防用药并持续至今1
1949年华法林第一项RCT以来，大量研究验证其获益，但其 在CAD二级预防中的探索却一直未能获得临床的认可1,2
并非所有NOAC在冠心病二级预防中的探索都顺利1
NOAC在SCAD中的探索 COMPASS 2017
1990
……
2009 …… 2017 ……
VKA在ACS中的探索（未被冠心病指南推荐）
ATACS(Pilot) 1990 LoWASA 2004
ATACS 1994 Zibaeenezhad 2004
研究
1 5
2,3 4
6
利伐沙班 2.5 mg bid 5 mg bid 2.5 mg bid 2.5 mg bid 2.5 mg bid 5 mg bid
2.5 mg bid
治疗方案 ASA
100 mg od –
标准治疗 100 mg od
75–100 mg od
P2Y12 抑制剂
–
标准治疗 –
氯吡格雷* 噻氯匹啶*
COMPASS研究开展情况
COMPASS研究在33个国家602家中心开展，随机27395例CAD或PAD
加拿大 N=2443
美国 N=1475
荷兰 N=2522
捷克 N=1553
中国 N=1086
日本 N=1556
巴西 N=1515
阿根廷 N=2789
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424 [访问日期：2017年3月21日]；Bosch J et al，Can J Cardiol 2017；33:1027–1035
析因设计 ± 泮托拉唑*
利伐沙班 2.5 mg bid + 阿司匹林 100 mg od 30天洗脱期 利伐沙班 5.0 mg bid 阿司匹林 100 mg od
平均随访：研究提前终止时为23个月 末次随访 最终洗脱期访视
由于利伐沙班2.5mg bid + 阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，此研究*已于2017年2月终止，比预期提前了一年
中国缺血性心脏病的死亡率
近30年来，我国心血管疾 病死亡率总体是降低的。 2016年我国心血管疾病患 者死亡率为307.9/10万，
相比2009年下降↓28.7%
但，缺血性心脏病死亡率
增高↑25.3%
年龄标化(/100000)
1990-2016中国心血管疾病的死亡率
缺血性心脏病
缺血性卒中
外周动脉疾病
COMPASS研究
评估利伐沙班用于CAD或PAD患者的疗效和安全性
目的：确定利伐沙班、利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林或阿司匹林单独用药在降低 CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡风险方面的疗效与安全性
研究人群：
CAD（91%） PAD（27%）
N~27,395
R 1:1:1
30天导入期， 阿司匹林 100mg
160
140
120
110
100
80
71.7
60
40
20 0.1
0
1990
[VALUE]
25.3%
56.9
0.2 2016
20.7% 46.6%
JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.0295. Published online March 13, 2019.
合并危险因素数量
*出血性卒中，出血导致的住院，或输血 Darmon A et al, J Am Coll Cardiol 2019;73:3281–3291
22.6
3.5 ≥4 n=1823
危险因素
年龄 >65 岁 吸烟 糖尿病 肾功能不全 心衰 无症状的颈动脉狭窄超过
70% 外周动脉疾病 缺血性卒中病史
危险因素与缺血/出血风险
危险因素增加，缺血事件增多，但出血不多
REACH登记注册研究中满足COMPASS入排标准的真实世界人群的缺血和出血风险
4年随访的事件发生率
25
心血管死亡/心梗/卒中
严重出血*
20 16.6
15
12.5
10
7.0
5 1.5
1.8
2.0
0
1
2
3
n=1548 n=3069 n=2388
NOAC在ACS中的探索
（只有利伐沙班成功）
APPRAISE 2009 APPRAISE-2 2011(因出血风险提前终止) REDEEM 2011(出血风险增高，止步于II期) ATLAS ACS TIMI 46 2009 ATLAS ACS TIMI 51 2012 GEMINI-ACS-1 2017
年龄标化(/100000）
1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000
1990-2016 中国心血管疾病的患病率
缺血性心脏病
1381.6 1265.5
缺血性卒中 1533.9
[VALUE]
1440.6
1123.2
1990
2016
JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.0295. Published online March 13, 2019.
1. Verheugt FWA, et al. Circulation. 2018;137(16):1655-1657. 2. Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26.
利伐沙班 2.5mg bid
为平衡疗效和出血风险而选定的剂量，和抗血小板联合
抗凝治疗赋能慢性冠心病
中国医学科学院阜外医院急重症中心 朱俊
中国缺血性心脏病患病情况
2290万患者，仅次于缺血性卒中，是排名第二的心血管疾病
近30年来，我国心血管疾 病的发病率呈上升趋势。
据估算，2016年我国有
9380.8万心血管疾病患
者。其中，缺血性卒中 2409.8万，缺血性心脏病 2290.4万，外周动脉疾病 2211.8万。
100 mg od
氯吡格雷75 mg od 替格瑞洛90 mg bid
*依据国家或当地指南
1. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424 [accessed 21 16 May 2017]； 2. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01877915 [2017年05月16日访问]； 3. Zannad F et al，Eur J Heart Fail 2015；17：735–742； 4. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504216 [2017年05月16日访问]； 5. Mega JL et al，N Engl J Med 2012；366：9–19； 6. Ohman EM et al，Lancet 2017；389：1799–1808
200% 150%
P<0.001
169%
P<0.001
132%
100%
50%
0% 替格瑞洛90mg 替格瑞洛60mg
纳入21162例MI病史1-3年患者，分为替格瑞洛90mg 2次/d组、替格瑞洛60mg 2次/d组或安慰剂组，所有患者服用阿司 匹林75-150mg/d，随访平均随访1.7年，观察三组心血管死亡、MI和卒中发生率
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抗凝在抑制动脉粥样硬化性血栓形成中的 作用机制
抗凝
抗凝药物抑制动脉粥样硬化性 血栓形成的机制： • 抑制凝血酶介导的血小板活化 • 抑制纤维蛋白生成，从而抑制
动脉血栓生长
抗血小板药物作用机制： • 抑制血小板活化和聚集，从而
抑制动脉血栓的形成和生长；
William et al 1997
CARS 1997
出血
OASIS Pilot(Ⅰ期) 1998
风险
OASIS Pilot(Ⅱ期) 1998
事件 风险
Huyhn et al 2001 OASIS-2华法林亚组 2001 ASPECT-2 2002
APRICOT-2 2002
CHAMP 2002
WARIS 2002
* 未接受过质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者随机安排泮托拉唑或安慰剂（部分析因设计）治疗；研究的质子泵抑制剂泮托拉 唑部分仍在继续；完成后将通报数据
1. Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. 2.Bosch J et al.Can J Cardiol 2017；33（8）：1027–1035
1.5
1.0
0.5
0.0 全因死亡
这项临床研究纳入9961名冠状动脉支架术过程中置入药物洗脱支架的患者，噻吩吡啶类药物和阿司匹林治疗12个月后，患者被随机 分为继续服用噻吩吡啶类药物或安慰剂18个月，所有患者继续服用阿司匹林。主要疗效终点是12~30个月发生支架内血栓形成和主 要心脑血管不良事件。主要安全终点为中度或重度出血。
HR 0.99 95%CI (0.86-1.14)
P=0.90
事件发生率(%)
MI，卒中 或心血管死亡
全因死亡
共纳入了15603例临床症状明显的心血管疾病或多种危险因素的患者，随机分组接受氯吡格雷（每天75mg）+低剂量阿司匹林（ 每天75-162mg）或安慰剂+小剂量阿司匹林，随访中位数 为28个月。 主要疗效终点是MI，卒中或心血管死亡
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强化抗血小板有哪些探索？
• 氯吡格雷(CHARISMA,DAPT) • 替格瑞洛(PEGASUS-TIMI54)
CHARISMA研究主要终点事件
氯吡格雷加阿司匹林未减少MACE和全因死亡
氯吡格雷 vs. 安慰剂 总人群的MACE和全因死亡
HR 0.93 95%CI (0.83-1.05)
P=0.22
慢性冠心病或者外周动脉疾病 的心血管事件风险
累积事件发生率* (%)
COMPASS研究慢性冠心病阿司匹林组的MACE(卒中/心梗/心血管死亡）事件 (n=8261)
10
充分管理其他危险因素、
8
接受阿司匹林治疗的慢性
冠心病患者平均随访1.95
年MACE 发生率
6
6%
4
2
0
0
1
2
3
Year
*平均随访1.95年 Connolly SJ et al, Lancet 2018;391:205–218
N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800
Meta分析显示：延长双抗未降低全因死亡
LANCET2015年一项荟萃分析共纳入14篇RCTs研究 ，涉及69644例行双抗血小板治疗（DAPT）的患者，长期DAPT治疗（≥12个 月）与阿司匹林单独治疗或短期DAPT治疗（≤6个月）比较全因死亡率、心源性死亡风险。结果显示，长期DAPT未增加全因死 亡、心源性死亡的风险。
Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1706–1717
DAPT研究
延长双抗(氯吡格雷)30个月有获益，但是增加全因死亡
支架血栓
主要不良心脑血管事件
事件发生率(%)
DAPT 30个月 DAPT 12个月
HR 1.36, P=0.05
2.5 2.0
2.0 1.5
Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.
PEGASUS-TIMI54研究
延长替格瑞洛用于既往心梗患者有获益，但增加大出血风险
事件率（%） 与安慰剂相比，大出血风险增加水平（% ）
替格瑞洛90mg：降低15% （P=0.008）
月
替格瑞洛60mg：降低16% （P=0.004）
冠心病的长期、综合管理策略 ——血管保护
血管保护
健康生活方式
健康饮食、体育活动/锻炼、体重控制、社会心理支持等
抗栓
(抗血小板和抗凝)
调脂
血压控制
血糖控制
药物治疗的目标2： 1. 延缓症状，改善缺血 2. 预防心肌梗死和死亡等心血管事件，改善预后
1. Cortés-Beringola A et al. Eur J Prevent Cardiol.2017；24：22–28. 2. 稳定性冠心病诊断与治疗指南.中华心血管病杂志. 2018(46)09
Elmariah S, et al. Lancet. 2015,28;385(9970):792-798.
冠心病是排名第二、但死亡率最高且持续上升的心血管疾病
现有综合治疗下仍存在较高的心血管事件发生风险
强化抗板对事件的降低不一致，且均没有减少全因死亡
亟需在高风险患者中寻找新的抗栓治疗方案 改善血管保护策略