间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。

间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征，被命名为间变性大细胞淋巴瘤。REAL分类将B细胞表型者归为弥漫性大B 细胞性淋巴瘤。目前，ALCL只包括T表型和Null（非T非B）表型。约60%-85%左右ALCL病例表达间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合基因NPM-ALK，它是由位于5号染色体上的核仁磷酸蛋白B23（NPM）基因与位于2号染色体的ALK基因相融合形成，表达融合蛋白为NPM-ALK蛋白；最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23；q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2；17）（p23；q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X；2）（q11；p23）形成的MSN-ALK基因。

临床特征

在临床上ALCL被分为原发性（系统性和皮肤）及继发性（由其他淋巴瘤转化而来）两种，约占全部NHL的2%-7%。由于越来越多研究表明原发性系统性ALCL中ALK阳性和ALK阴性病例其表现有明显差异，因此将ALK阳性和ALK阴性的原发性系统性ALCL分别介绍。

1．ALK阳性原发性系统性ALCL

ALK阳性的原发性系统性ALCL主要发生在30岁之前的病人。Falini

等的研究还表明其性别差异很明显，男女比率为6：1，并且主要发生在20－30年龄段。ALCL通常表现为外周和腹部淋巴结的肿大。约有2/3的病人有发热或者是I II/Ⅳ期。在约60%的病例有结外的累及，约40%有两个或两个以上结外被累及。而皮肤（21％）、骨（17％）和软组织（7％）是最常

见的被累及的结外部位。众多的研究表明ALK阳性的ALCL其预后明显好于ALK阴性的病例。

2．ALK阴性原发性系统性ALCL

ALK阴性的原发性系统性ALCL与ALK阳性的病例有许多形态学、免疫表型及临床特征都是相同的，ALK融合基因的检测是区别他们的唯一方法。ALK阴性原发性系统性ALCL更多见于年龄大的病人，且这些病人的预后较差。

3．原发性皮肤性ALCL

原发性皮肤性ALCL约占皮肤淋巴瘤的10%左右。目前已证实它和ALK 阴性原发性系统性ALCL是两个不同的实体。原发性皮肤性ALCL多发生在老年病人，平均年龄约为60岁左右，ALK阴性且缺乏细胞毒性表型。病变表现为实体的、无症状的皮肤或皮下紫红色肿块。表面可发生溃疡，较少见的是多肿瘤结节的形式侵犯周边区域或多部位、多中心发生肿瘤为特征。在约25%的病人可有部分或全部消退，而经局部切除并加以化疗具有良好的预后。

一般组织特征

淋巴结结构部分或全部破坏，有的只侵犯淋巴窦，瘤细胞常首先累及淋巴结副皮质区，然后成巢状或沿淋巴窦弥散性播散。淋巴结结构部分破坏时，瘤细胞常侵犯副皮质区和滤泡旁，血管浸润较明显，常见纤维组织增生，表现为包膜增厚，纤维条索包绕瘤细胞巢。增生的瘤细胞可呈单一性或伴有其他成分如小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞等，少数可见吞噬细胞和坏死。

瘤细胞光镜特征

细胞体积较大或中等，呈圆形，椭圆或不规则。核为圆形、卵圆形或不规则形，有胚胎样核，其核形弯曲，核膜一侧平滑微凸，另一侧凹陷有多个切迹。有的瘤细胞核类似霍奇金的R-S细胞样的双核瘤细胞，但无诊断性R-S细胞。有时可见排列为马蹄形或花环状的多核巨细胞，染色质为粗块状，核仁明显嗜酸性。

瘤细胞电镜特征

瘤细胞形态多样，核不规则，偏位，核仁大，胞质丰富。胞质中见大量堆积核糖体、粗面内质网。胞质内散在膜包被的高电子密度颗粒和透明的囊泡，其是否为穿孔素，颗粒酶，尚待证实。高尔基器位于核膜凹陷处。瘤细胞偶见原始细胞连接，但无桥粒。

组织病理学分类

根据瘤细胞主要形态学特征分为3个亚型。

普通型（70％）

病变淋巴结包膜增厚，全部或部分淋巴窦受累，瘤细胞沿淋巴窦，副皮质区浸润，早期围绕小血管生长。常见特征性的胚胎样、花环样及R-S

样巨细胞。

淋巴组织细胞型（10％）

组织结构与普通型基本一致。瘤细胞体积小到中等，散在或呈小灶分布。同时伴有大量的组织细胞。CD30阳性瘤细胞散在分布。

小细胞型（smallcellvariant5%-10%）

淋巴结结构部分或完全破坏，瘤细胞体积较小，核形不规则，部分呈脑回状，染色质致密。瘤细胞间可见散在或呈簇状分布的无明显异型性的大细胞。CD30阳性的瘤细胞特征性的聚集在高内皮静脉周围。

需要指出的是，上述类型偶可在同一个活检病变中共存或在同一个病例先后不同活检病变中出现，说明ALCL具有广泛的形态学谱。

分子机制

对ALCL确切的病理机制尚知之不多。研究发现，约有30-80%患者存在2号染色体间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因易位，产生有致癌性的异常ALK融合蛋白。ALK阳性ALCL中最常见的核型异常是t（2；5）（p23；q35）易位，即ALK基因与5号染色体的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因融合而表达NPM－ALK融合蛋白，由于野生型NPM部分含有核定位位点，NPM－ALK融合蛋白可以进入核内，该核型异常约占到ALK阳性ALCL的75%。最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs