甲磺酸伊马替尼合成作业讲解

甲磺酸伊马替尼的合成

摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成

Synthesis of Imatimib Mesylate

Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate.

Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis

甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。

2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。

一．甲磺酸伊马替尼基本信息

甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。

N

N

N NH

CH 3

HN

O

N

N CH 3

·CH 3SO 3H

二．伊马替尼母核的合成[2]

2.1 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2CN 中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。

CH 3

NH NO 2

23

CH 3

H

N

NO 2

NH 2NH

N

O

N

O

O N

O

N

H N

CH 3

NO 2

N

N

N H N

CH 3

NH 2

2.2 以3-乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利用铜催化在K 2CO 3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母核[5]。

N

O

CH 3

N

O

O N

N

N

N NH 2

NO 2

H 3

C

Br,Fe

NO 2

H 3C

Br

N

N

N

H N

CH 3

NO 2

223

N N

N

H N

CH 3

NH 2

2.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱去HCl 发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核[6]。

N

O

N

O

N

O N

N

H N O

3

N

N

N Cl

H 3C

H 2N NO 2

N

N

N H N

CH 3

NO 2

N N

N H N

CH 3

NH 2

2.4 以3-溴吡啶为起始原料,路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]。

N

Br

2

N ZnBr

N N Cl

34

N

N N Cl

H 3C

NO 2

H 2N

N N

N H N

CH 3

NO 2

N

N

N

H

N CH 3

NH 2

三、甲磺酸伊马替尼的全合成

3.1 以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为

50﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），然后与3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl 2·H 2O 还原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[7]。

CH 3

NH 2

243

CH 3

NH 2

NO 2

HCl

50﹪ NH 2CN,HNO 3

CH 3

NH

2

·HNO3

N

CH 3O +

O O

N

reflux

N

N

O

NaOH N

N N NH CH 3

NO 2

NH 2-NH 2·H 2O FeCl 3·6H 2O CH 3CH 2OH

N

N

N NH

CH 3

NH 2

CH 2Cl

ClOC

CH 2Cl 2,TEA

N

N N NH

CH 3

HN

O

Cl

N H

N

CH 3DMF , KI N

N N NH

CH 3

HN

O

N

N 3

3.2 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮进行环合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]。