药剂学包合物的制备技术培训课件

⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
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二、常用包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
伯羟基
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药剂学包合仲物羟的制基备技术
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• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
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三、包合作用的影响因素
1、主客分子的结构与性质 2、主客分子的比例 3、包合条件 4、包合作用竞争性
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1、主客分子的结构与性质
（一）主客分子的大小
客分子的大小和形状应与主分子 的空穴相适应才能获得性质稳定的包 合物。
可提高难溶性药物的溶解度，
• CYD衍生物更有促利进于药物容的纳吸客收常包分。用合子做材水料，溶，并性以可药降物低的水 改善CYD的某些性质。 溶性药物的溶解度，
使其具有缓释性。
（1）水溶性环糊精衍生物 （2）疏水性环糊精衍生物
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• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
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β-环糊精的衍生物 药剂学包合物的制备技术
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③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成
的笼状晶格中而 成的包合物。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
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④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
• 药物作为客分子经包合后，溶解度增大， 稳定性提高，液体药物可粉末化，可防 止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气 味或味道，调节释放速率，提高药物的 生物利用度，降低药物的刺激性与毒副 作用等。
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• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物；根 据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形 包合物、笼形包合物和层性包合物。
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②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
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• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
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ß-CD的环状构型 药剂学包合物的制备技术
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• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大
大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。 3/11/2021
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各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
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+150.5°
+162.5°
145
185
针状
棱柱状
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+177.4° 232 棱柱状
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ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
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（二）环糊精衍生物
• 包合物的稳定性主要取决于两组份间的 Vander Waals力。
• 包合过程是物理过程而不是化学反应。
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• 包合物的类型:
①管状包合物：是 由一种分子构成管状或 筒形空洞骨架，另一种 分子填充其中而成。尿 素、环糊精、硫脲、去 氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。
客分子太大——性质不稳定 客分子太小——包合不稳定
葡萄糖单体数 6
7
8
分子量
973
1135
1297
分 子 空 洞 内 径 0.45-0.6nm
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂ຫໍສະໝຸດ Baidu的溶解度不同而进行分离。
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环糊精包封药物的立体结构