病毒性肝炎的抗病毒治疗

6、影响α-IFN疗效的因素 （1）α-IFN治疗方案，剂量、疗程与疗效 相关。
(2) 宿主因素：①性别，女性疗效较好。 ②病程短者较好。③炎症程度较重者好。 ④ALT增高者好。⑤非母婴传播者效好。 ⑥未用过抗病毒药物者较好。⑦肝硬变、 脂肪肝、高血清铁和高血铁蛋白患者对 α-IFN治疗多是无应答或部分应答。⑧慢 性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代偿 期的病人不宜应用干扰素治疗。
（2）干扰素的免疫调节作用:干扰素的免 疫调节作用主要是通过使细胞膜上HLA 表达增强，增强其他免疫杀伤细胞增强 巨噬细胞的分化和增殖，提高巨噬细胞 的吞噬功能和细胞毒活性，杀伤病毒感 染细胞而清除病毒 。
3、适应症：主要用于治疗慢性乙型肝炎、 急性和慢性丙型肝炎，HBVDNA或者 HCVRNA阳性，ALT在正常值10倍以下 者，无自身免疫性肝炎或合并有其他严 重器质性疾病者，且无精神病家族史。
（3）干扰素抗体的产生： 中和性抗体和结合性抗体 （4）不同类型的IFN
(5) 病毒因素： ①病毒变异 ②病毒血症水平 选择适合干扰素治疗的病例，使用适当 剂量及疗程，是提高干扰素疗效主要因 素之一。
（二）核苷类似物 近年来开发了多种核苷类药物，对HBV有明显 抑制作用（见表） 拉米夫定(Lamivudine) 泛昔洛韦(Famciclovir) 洛布卡韦(Lobucavir) 阿地福韦(Adefovir Dipivoxil) FTC（二脱氧氟硫代胸嘧啶） FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶） FDDC（氟二脱氧胞嘧啶） BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷） 恩替卡韦 左旋胸腺嘧啶（LDT）
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HBV-DNA
HBV CCCDNA IFN
HBV DNA
3.5kb RNA
2.4kb RNA HBsAg PreS1 PreS2
2.1kb RNA HBsAg PreS2
wk.baidu.com0.8kb RNA HBxAg
核苷 类似物
多聚酶 负键 HBVDNA
HBVDNA 多聚酶 正链 HBVDNA 双股 HBVDNA
病毒性肝炎的抗病毒治疗
抗病毒治疗是近10多年来国内外治疗慢 性病毒性肝炎的研究热点，抗病毒治疗 的目的是抑制乃至清除宿主体内的肝炎 病毒感染，促进肝脏损害的恢复，减少 肝硬变及肝癌的发生。因此可改善生活 质量，减少并发症，提高存活率。
一、治疗慢性HBV、HCV感染的难度不可 低估 （一）病毒因素 （二）宿主因素 （三）目前的治疗水平
4、恩地卡韦（entacavir）：为环氧羟炭 脱 氧 鸟 苷 ， 具 有 较 强 的 抗 HBV 作 用 。 0.5mg/d，52周。不良反应轻。
5、病毒唑（Ribavirin） 病毒唑经细胞内激酶磷酸化后，可以抑 制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和 DNA病毒的复制起关键作用的5’端帽状 结构的形成。而病毒唑磷酸化后，可以 成为肌苷单磷酸（1mp）脱氢酶的抑制 剂，阻断鸟苷酸的合成，产生抑制病毒 的作用。 副作用主要为胃肠道症状，血 清胆红素升高，贫血等。动物试验可致 畸，孕妇应慎用。
以上药物具有下列共同点： ①均为核苷类的衍生物，分别为胞嘧啶、 尿嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤的化合物。 ②在体外或体内实验中，对HIV、HBV或 HCV等病毒有抑制作用。 ③其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化 合物，通过对底物的竞争，对病毒的聚 合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒 DNA的合成和病毒增殖。
五、如何提高抗病毒疗效 （一）选择最佳时期进行抗病毒治疗：目前认 为患者有肝炎活动，治疗前血清HBVDNA或 HCVRNA水平较低，HCV基因型，无肝硬变 或脂肪肝，血清ALTく正常值10倍，年龄小 于40岁等等，是抗病毒治疗较好的时期。 （二）选择较好的抗病毒方案 （三）联合治疗
六 慢性肝炎抗病毒治疗的展望： 进一步研制新的高效，低毒的抗病毒 药，联合治疗，抗病毒的导向治疗，基 因治疗，治疗性疫苗均是今后研究的方 向。
4、剂量和疗程： 乙型肝炎 ：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔 日1次或每周3次，疗程6个月。 丙型肝炎 ： 3.0 –5.0Mu皮下或肌注，隔 日1次或每周3次，疗程至少1年或更长时 间。
5、不良反应：干扰素的毒副反应与干扰素剂量 有密切的关系，最常见的有： 发热 流感样症候群 胃肠道症状 脱发 神经精神症状 皮疹 自身免疫的诱发 间质性肺炎 对血象的影响 肝功能损害 肾功能
核酶是指具有酶的催化作用的一种RNA 小分子，核酶RNA分子既能像反义RNA 分子一样，以碱基配对的原则与靶RNA 结合，发挥了反义RNA阻断特异性RNA 的作用，同时又能以酶的高效催化作用， 在RNA链的特定部位将其裂解破坏，裂 解破坏RNA后，核酶可自动解离与新的 靶RNA结合，并将其裂解，如此循环往 复。因此核酶RNA分子的抗病毒作用更 为有效，但目前仍处于实验阶段。
④经过长期治疗后，病毒可出现变异或 耐受性。 ⑤需要长期用药，因短期应用只有暂时 效果。 ⑥如与其它不同作用靶点的药物联合应 用可提高疗效，降低耐药性的发生。
嘌呤类核苷和嘧啶类核苷药物主要是抗 DNA 病 毒 ， 其 共 同 的 抗 病 毒 作 用 机 理 是 DNA 病 毒 具 有 胸 苷 激 酶 （ Thymidine Kinase,TK）使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷 酸化，成为三磷酸盐，可以抑制病毒的 DNA多聚酶而阻止病毒复制。同时，核苷 三磷酸盐对病毒DNA多聚酶有选择性抑制 作用，而对宿主细胞的DNA多聚酶很少或 不产生抑制作用。
3、阿地福韦（adefovir）：为嘌呤类核 苷类似物，阿地福韦双酯为阿地福韦前 体药，口服后可在体内迅速水解为阿地 福韦，不须要磷酸化即有抗病毒作用， 能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能掺 入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延 长，抑制病毒的复制。推荐剂量10mg/d, 疗程12周，不良反应轻。
1、拉米夫啶（lamivudine 3TC）是一种二脱 氧胞嘧啶核苷。在人体内通过磷酸化成为三磷 酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制 病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核 苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的 延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗 病毒作用。
剂量 100mg/d，口服。 治疗1年HBV阴转率可达80%，ALT复常 率 为 60% ， 但 HBeAg 阴 转 率 约 为 20~25%，血清学转换率为15~20%，肝 组织学明显改善，肝纤维化程度亦有减 轻。
四 病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题 1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制，抗病毒 药物在细胞内不易达到有效浓度。 2、乙肝病毒在复制过程中，以CCCDNA 作为复制的原始模板，而目前药物尚不能 彻底清除CCCDNA。
3、肝炎病毒如HBV、HCV均易发生变异。 4、肝炎患者常对HBV产生免疫耐受和免疫 功能低下。 5、HBVDNA可与宿主细胞染色体DNA整 合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒药 清除。
HBeAg HBcAg DNA 多聚酶
二、抗肝炎病毒药物 （一）干扰素（Interferon） 1.干扰素的种类:干扰素是一种糖蛋白， 有α、β、γ三种干扰素，分别主要由白细 胞、成纤维细胞和淋巴细胞产生。
2.干扰素的作用： （1）干扰素的抗病毒作用:干扰素有广谱抗病毒作 用。干扰素的抗病毒作用主要是与肝细胞膜上特 异性的干扰素受体结合进入肝细胞内阻断病毒 mRNA的信息传递，从而使病毒体内核酸合成障 碍，抑制病毒复制，IFN还能激活细胞内的酶， 降解、破坏mRNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体 合成所必需的酶，使蛋白合成减少，从而使病毒 生长受到阻抑。
（三）化学药物 磷甲酸（Foscarnet. PFA）主要通过抑 制病毒的ＤNＡ多聚酶和ＲＮＡ多聚酶及 逆转录酶活性而发挥抗病毒作用。 副作用较少，少数患者可出现肌酐升高， 贫血和注射部位静脉炎等。
（四）反义核酸及核酶 反义核酸是针对肝炎病毒的转录（如 HBV）或逆转录（如HCV）水平上的， 反义核酸（包括反义RNA与DNA）是与 基因组DNA或RNA互补的核酸序列，能 够与特定的核苷酸序列杂交，形成稳定 的互补结构，即RNA-DNA杂交（反义 DNA）或RNA-RNA杂交（反义RNA）， 选择性地干扰或封闭基因表达而达到治 疗目的，体外试验已症明，反义核苷酸 能特异性地抑制HBVDNA和HCVRNA的 复制。
（五）基因治疗 基因治疗就是以基因转移方法将一种基 因导入到体内，其转录或翻译产物发挥 治疗作用的一种治疗方法。
DNA疫苗可以诱导特异性细胞免疫及体 液免疫，在HBV转基因小鼠模型中，可 以克服免疫耐受，激发特异性免疫应答 及清除病毒感染，可能为有希望的治疗 性疫苗。
当前主要疑虑为DNA可能和宿主基因整 合，但这种机率较小，此外DNA疫苗中 含有较强的哺乳动物细胞的启动子，有 可能启动某些不利的基因，这种机率低 于10-12-10-19 。
拉米呋啶副作用轻微，常见的不良反应 有疲倦、头昏、头痛、肌痛、皮疹、恶 心、腹泻、肝区不适或上腹不适，一般 不用停药可自行缓解，对骨髓无抑制， 因此，病人长期服用仍有良好的耐受性 和安全性。
2、泛昔洛韦（Famcielovir） 是喷昔洛韦（Pencielovir）的前体，化学名是 9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌 呤，口服后转化为喷昔洛韦，后者在细胞酶或 病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸喷 昔洛韦竞争性抑制病毒DNA多聚酶和干扰病毒 逆转录过程，阻碍病毒DNA合成和转录，并使 未成熟DNA链合成中断，而起抗病毒作用，剂 量250-500mg Tid，目前疗程为４个月，副作 用有头痛、恶心、腹泻等，但均较轻，不影响 继续服药。
三 免疫调节剂 免疫调节剂可以提高人体的免疫功能， 可以识别和破坏病毒感染的靶细胞，清 除病毒，因此在抗病毒过程中应用有效 的免疫调节剂是必要的。免疫调节剂有 特异性和非特异性两种。
免疫调节剂的治疗目前还存在不少问题： ①人体免疫系统的调节和功能呈网络现 象，十分错综复杂。 ②肝炎的免疫调节和免疫耐受机制至今 尚未完全阐明 ③目前免疫检测方法尚不完善，还不能 反映人体确切的免疫状态和功能。 ④免疫调节剂在人体内免疫调节的机制 还很不清楚。