多发性骨髓瘤骨病的管理
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Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议
J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.
2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗
J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.
类骨质 正常骨
骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性， OBs）
Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.
MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡
骨髓瘤细胞
破骨细胞
正常：平衡
成骨细胞
骨吸收增加
MM：失衡
骨形成减少
J Bone Miner Res.2009; 24(11): 1783–8.
多发性骨髓瘤骨病的管理
主要内容
多发性骨髓瘤骨病的严重危害 多发性骨髓瘤骨病的病理机制和影响 多发性骨髓瘤骨病的治疗选择
骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一
80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出 现骨病（MBD）
MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质 破坏和骨髓瘤进展的恶性循环
即使MM完全缓解，相关溶骨性病变 也不能复原
Blood. 2007;110:1098-1104.
股骨颈“凿除状”溶骨性病变
J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.
MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响
20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率1 70%-80%：骨痛2 50%-60%：骨折 15%：高钙血症 2%-3%：脊髓受压
骨病的诊断
X线平片：诊断骨病的常规标准检查 ECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患
者不推荐作为常规检查； CT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病
变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动； MRI检查:
MBD的治疗选择
双膦酸盐（BPs） 针对OC途径的治疗 阻断OB分化负调控 抗MM药物 其他
HR(95% CI) 11.75(2.78–49.50)
HR(95% CI)
3.06(1.35–8.95)
2.12(1.00–4.46)
0.22(0.09–0.52)
2.50(1.16–5.40)
0.1 0.5 1 2 4 8 16
ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物 Leukemia.2008;22:1767-72.
Leabharlann Baidu
AS703026; AZD6244 LY2228820
PT-100
Hsp90 抑制剂
SNX-2112
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
靶点 OC OC OC OC OC OC OC OC OC
试验阶段 Phase III clinical trials (already approved for other malignancies) Phase I clinical trial in association with bortezomib Phase I/II clinical trials
ICTP≤正常值
ICTP： I型胶原交联羧 基末端肽，骨吸收增加 的敏感且特异性标记物
总生存概率
ICTP>正常值
5年生存率： 90% vs 39% N=100
月
症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性
Leukemia.2008;22:1767-72.
骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素
预后因素 ICTP>参考值 β2M≥3.5 mg/l del(13q14) FISH+ 大剂量化疗 白蛋白<3.5 g/100 ml
生活质量降低 残疾，活动性差 治疗费用增加
1. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97. 2. Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42.
正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡
骨衬细胞 骨细胞 破骨细胞前体 成熟破骨细胞
MSC/骨祖细胞 成骨细胞 破骨细胞-驱动因子 嵌骨因子
针对OC途径的治疗：新药尚不成熟
制剂 RANKL—中和抗体
药物名称 Denosumab
抗Baff中和抗体
LY2127399
BAFF 和APRIL诱捕受 Atacicept 体
CCR1 抑制剂
MLN3897
Src/Abl 抑制剂
Dasatinib
MEK 抑制剂
p38MAPK 抑制剂 DASH 抑制剂
（3）骨髓瘤细胞表达高水平RANKL
（4）高水平RANKL过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞降解骨质并释放因子
（绿色三角形）刺激骨髓瘤生长。
RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基 OPG：护骨素
J Bone Miner Res.2009; 24(11): 1783–8.
骨代谢异常显著降低MM患者生存
多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制
这些过程的净效应是导 致在多发性骨髓瘤病灶 骨质大量丢失，出现影 像学可见的溶骨性病变 （右侧X射线显示，箭 头指向病变）。
（1）骨髓瘤细胞分泌细胞因子阻断成骨细胞生成。
（2）RANKL（蓝色三角）在成骨细胞和骨髓基质细胞表面表达升高；OPG（橙色圈）表达
被抑制，且通过内化和降解作用，进一步改变破骨细胞生成的平衡。
由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药
BPs的主要不良反应 – 肾衰：30%
• ①BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不 溶性聚合物；
• ②使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP 酶表达紊乱
– 颌骨坏死（ONJ）：8%
• 发病机制仍然不确定
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
Preclinical studies Phase I/II clinical trials (already approved for other malignancies) Phase II clinical trials
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs） • 在“‘BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE • 从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降
到25%
多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议
J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.
2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗
J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.
类骨质 正常骨
骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性， OBs）
Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.
MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡
骨髓瘤细胞
破骨细胞
正常：平衡
成骨细胞
骨吸收增加
MM：失衡
骨形成减少
J Bone Miner Res.2009; 24(11): 1783–8.
多发性骨髓瘤骨病的管理
主要内容
多发性骨髓瘤骨病的严重危害 多发性骨髓瘤骨病的病理机制和影响 多发性骨髓瘤骨病的治疗选择
骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一
80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出 现骨病（MBD）
MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质 破坏和骨髓瘤进展的恶性循环
即使MM完全缓解，相关溶骨性病变 也不能复原
Blood. 2007;110:1098-1104.
股骨颈“凿除状”溶骨性病变
J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.
MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响
20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率1 70%-80%：骨痛2 50%-60%：骨折 15%：高钙血症 2%-3%：脊髓受压
骨病的诊断
X线平片：诊断骨病的常规标准检查 ECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患
者不推荐作为常规检查； CT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病
变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动； MRI检查:
MBD的治疗选择
双膦酸盐（BPs） 针对OC途径的治疗 阻断OB分化负调控 抗MM药物 其他
HR(95% CI) 11.75(2.78–49.50)
HR(95% CI)
3.06(1.35–8.95)
2.12(1.00–4.46)
0.22(0.09–0.52)
2.50(1.16–5.40)
0.1 0.5 1 2 4 8 16
ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物 Leukemia.2008;22:1767-72.
Leabharlann Baidu
AS703026; AZD6244 LY2228820
PT-100
Hsp90 抑制剂
SNX-2112
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
靶点 OC OC OC OC OC OC OC OC OC
试验阶段 Phase III clinical trials (already approved for other malignancies) Phase I clinical trial in association with bortezomib Phase I/II clinical trials
ICTP≤正常值
ICTP： I型胶原交联羧 基末端肽，骨吸收增加 的敏感且特异性标记物
总生存概率
ICTP>正常值
5年生存率： 90% vs 39% N=100
月
症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性
Leukemia.2008;22:1767-72.
骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素
预后因素 ICTP>参考值 β2M≥3.5 mg/l del(13q14) FISH+ 大剂量化疗 白蛋白<3.5 g/100 ml
生活质量降低 残疾，活动性差 治疗费用增加
1. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97. 2. Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42.
正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡
骨衬细胞 骨细胞 破骨细胞前体 成熟破骨细胞
MSC/骨祖细胞 成骨细胞 破骨细胞-驱动因子 嵌骨因子
针对OC途径的治疗：新药尚不成熟
制剂 RANKL—中和抗体
药物名称 Denosumab
抗Baff中和抗体
LY2127399
BAFF 和APRIL诱捕受 Atacicept 体
CCR1 抑制剂
MLN3897
Src/Abl 抑制剂
Dasatinib
MEK 抑制剂
p38MAPK 抑制剂 DASH 抑制剂
（3）骨髓瘤细胞表达高水平RANKL
（4）高水平RANKL过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞降解骨质并释放因子
（绿色三角形）刺激骨髓瘤生长。
RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基 OPG：护骨素
J Bone Miner Res.2009; 24(11): 1783–8.
骨代谢异常显著降低MM患者生存
多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制
这些过程的净效应是导 致在多发性骨髓瘤病灶 骨质大量丢失，出现影 像学可见的溶骨性病变 （右侧X射线显示，箭 头指向病变）。
（1）骨髓瘤细胞分泌细胞因子阻断成骨细胞生成。
（2）RANKL（蓝色三角）在成骨细胞和骨髓基质细胞表面表达升高；OPG（橙色圈）表达
被抑制，且通过内化和降解作用，进一步改变破骨细胞生成的平衡。
由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药
BPs的主要不良反应 – 肾衰：30%
• ①BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不 溶性聚合物；
• ②使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP 酶表达紊乱
– 颌骨坏死（ONJ）：8%
• 发病机制仍然不确定
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
Preclinical studies Phase I/II clinical trials (already approved for other malignancies) Phase II clinical trials
Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.
双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs） • 在“‘BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE • 从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降
到25%