抗血小板药物抵抗的现象和应对策略

30天MACE 天
30天MACE减少而血肿未增加
Circulation 2005; 111: 2099 - 2106
8 7 6 5 4 3 2 1 0
7.1 4.7
穿刺部位血肿
抗血小板药物抵抗的应对策略
增加氯吡格雷维持量：ISAR-CHOICE-2研究
随机化
氯吡格雷 75mg/d
N=29
氯吡格雷 600mg ≥2h
对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑
Drug Safety 2006,29:769-784
Siller-Matula JM等发现奥美拉唑 奥美拉唑对氯吡格雷抑制血 奥美拉唑 埃索美拉唑 泮 小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑及泮托 埃索美拉 拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。 拉唑
新型血小板功能检查设备(POCT)
PFA-100 (Platelet Function Assay)
VerifyNow
抗血小板药物抵抗的应对策略
总体思路：
停用拮抗药物(布洛芬、PPI等)
去除外因
戒烟、消炎、控制血糖等
加大剂量(负荷量、维持量)
AR CR
强化治疗
三联治疗(加用西洛他唑等)
其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等)
HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09
HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34
N=12844
N=6461
N=5743
抗血小板药物抵抗的应对策略
替代治疗：替卡格雷（PLATO）
可逆的 可逆的P2Y12 受体拮抗剂 无需P450转换 转换 无需 直接发挥作用 直接发挥作用
抗血小板药物抵抗的应对策略
成功
PCI 氯吡格雷 150mg/d
N=31 Day0 Day30
血小板功能测定：光学比浊法及 血小板功能测定：光学比浊法及VerifyNow 比浊法
Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.
ISAR-CHOICE-2结果：
150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强
ADP诱导的血小板聚集率 诱导的血小板聚集率
*ARU：阿司匹林反应单位，阿司匹林的药物反应性，正常值<550。（VerifyNow检测） PRU：P2Y12反应单位，氯吡格雷的药物反应性，正常值<220。（VerifyNow检测）
宁波市第一医院病例
CASE2：
男性，39岁 PCI术后2年，胸痛1小时入院 2年前LAD95%狭窄，植入支架一枚（Cypher 3.5×28mm） 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg（未停用）
不同PPI对氯吡格雷的影响
奥美拉唑 起效速度 生物利用度% 生物利用度 半衰期h 半衰期 对CYP2C19的依赖 的依赖 30-40 0.5-1 ++++ 兰索拉唑 泮托拉唑 +++ 80 1.5 +++ 77 1.9 ++ 埃索美拉唑 雷贝拉唑 +++ 64 1.2-1.5 ++ ++++ 52 0.7-1.5 +-
Am Heart J 2007;154:221231
抗血小板药物抵抗的可能机制
依从性差/剂量不足 依从性差 剂量不足
血小板更新过快
临床危险因素
治疗反应性 下 降
基因多态性
药物相互作用
旁路途径活化
抗血小板药物抵抗的可能机制
临床危险因素 临床危险因素
女性 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能
抗血小板药物抵抗 的现象和应对策略
宁波市第一医院 陈晓敏
抗血小板药物抵抗现象
抗血小板药物抵抗常见于
阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)
临床抗血小板药物抵抗
抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症
来自百度文库
实验室抗血小板药物抵抗
*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性
Circulation 2002;105:1650~1655
抗血小板药物抵抗的临床意义
CR发生率及临床意义 ——Meta分析
25项研究3688例冠脉支架术后病人 25项研究3688例冠脉支架术后病人 项研究3688例冠脉支架术后
Circulation 2003;108:921
抗血小板药物抵抗的可能机制
PPI与氯吡格雷 药物相互作用 PPI与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP2C19
活性代谢产物
奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 代谢
CYP2C19
争议：PPI与氯吡格雷
目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议：
• 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937），氯 吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的风 险。 • 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加 心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19 3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体 受体 ADP受体 受体
P2Y12
P2Y1
阿司匹林
信号传导通路
COX-1
TXA2 研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
AA
GPIIb - IIIa IIIa
COX-2
抗血小板药物抵抗的检测
常用检测方法： • 血流状态检测：PFA-100 • 代谢产物： TXB2 ，11-脱氢TXB2 • 电学特性：WBA • 光学特性：比浊法、VerifyNow • 膜糖蛋白：流式细胞术
宁波市第一医院的经验
抗血小板药物抵抗的检测：
检测对象： 检测对象：建议以下人群在服用抗血小板药物时行药物反应 性检测 •女性 •糖尿病患者 •吸烟者 •PCI术后患者，尤其植入左主干支架，长支架，多个支架 •ACS患者 检测方法： 检测方法：为避免操作干扰引起血小板体外激活，检测方法 最好选用快速自动检测仪，如VerifyNow、PFA-100等，均有 很好的可重复性。宁波市第一医院使用VerifyNow
P2Y12作用单位 (VerifyNow) 作用单位
Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑
双联
三联
双联
三联
降低P2Y12反应单位 反应单位 降低
增加血小板抑制率
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）
宁波市第一医院病例
CASE3：
男性，63岁，3年内先后植入支架4枚，LAD 1，RCA 3 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg（未停用） 本次LAD极晚期支架内血栓（图略），予行PCI处理。 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg 1周后检测血小板功能，ARU441，PRU302 考虑存在氯吡格雷抵抗 调整为ASA 0.1 + Plavix 75mg + Cilostazol 50mg 1周后复查PRU为203，随访至今无事件（10个月）
替代治疗：替卡格雷（PLATO）
30天及 年的一级终点事件累积发病率 天及1年的一级终点事件累积发病率 天及
宁波市第一医院病例
CASE1：
男性，46岁 PCI术后6个月，术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg 检测血小板功能ARU 578，PRU 272 同时存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，考虑很可能为药物依 从性差导致，追问患者服药情况，表示近期经常遗漏。 连续服用一周复查， ARU 462，PRU 198
抗血小板 药物抵抗
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 布洛芬与阿司匹林
ASA
ASA+布洛芬 布洛芬
ASA与COX-1不可逆结 与 不可逆结 阻断AA生成 生成TXA2； 合，阻断 生成 布洛芬与COX-1可逆结 布洛芬与 可逆结 减弱ASA的作用 合，减弱 的作用
(存活率下降 存活率下降) 存活率下降
抗血小板药物抵抗的临床意义
2.0
AR病人临床心血管事件发生率增高 增高
1.8
P=0.01
心血管死亡/MI/中风 心血管死亡 中风
1.5 1.3 1.4
1.0 1.0
N=967
0.5
0.0 <15.1 15.1~21.8 21.9~33.8 >33.8
尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)
NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 他汀与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP3A4
活性代谢产物
阿托伐他汀 辛伐他汀 辛伐他汀
CYP3A4
代谢
争议：他汀与氯吡格雷
实验室：阿托伐他汀降低 降低氯吡格雷的抗血小板活性 降低
替代治疗
抗凝治疗(LMWH等）
抗血小板药物抵抗的应对策略
增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究
PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg
P=0.041
14 12 10 8 6 4 2 0 12
300mg N=129 600mg N=126
(%)patients
P=0.56
4
(%)patients
替代治疗：氯吡格雷
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 MACE(服药时) MACE（停药后) 0.6 0.6
西洛他唑（无差别）
BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究
2.6
P=0.61
2.0
西洛他唑(n=344) 氯吡格雷(n=345)
Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62
抗血小板药物抵抗的应对策略
替代治疗：普拉格雷
经CYP3A4代谢 起效较氯吡格雷快 抗血小板作用 是氯吡格雷的10倍
ACC2005
抗血小板药物抵抗的应对策略
替代治疗：普拉格雷（TIMI44）
与氯吡格雷600mg负荷剂量相 比，普拉格雷60mg有更强的 血小板抑制能力
普拉格雷优于氯吡格雷且更安全
TIMI38
宁波市第一医院病例
CASE2：
本次入院后行冠脉造影：支架内血栓（极晚期） 抽吸导管行血栓抽吸后，以高压球囊扩张，重复造影血流 恢复TIMI3级 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 150mg
宁波市第一医院病例
CASE2：
2个月后VerfyNow检测血小板功能：ARU470，PRU292， 相隔一周重复检测PRU仍为319，血小板抑制率0% 靠虑存在氯吡格雷抵抗（CR） 调整用药ASA 0.1 +普拉格雷10mg 2周后复查PRU=5，血小板抑制率98% 随访至今（14个月）无事件
CR发生率21% (95% CI:17%~25%)
亚急性血栓
OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11
临床缺血事件
OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001
心肌坏死
OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07
所有事件
OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001
Circulation 2003;107:32
争议：他汀与氯吡格雷
临床：阿托伐他汀不降低 不降低氯吡格雷的抗血小板活性 不降低
16%
1 年死亡/ MI /卒中 (%) 年死亡/ /卒中
13.6%
12%
11.9%
11.8% 10.1%
11.6%
8%
7.4%
7.6% 5.4%
4%
0%
所有他汀 n=1172 CYP3A4 代谢 n=1001 非CYP3A4代谢 代谢 n=158 未用他汀 n=944
抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制
抗血小板药物抵抗的实验室依据
人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异 存在差异 存在
Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13
抗血小板药物抵抗的临床意义
AR病人临床心血管事件发生率增高 增高
Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965
20.0
(%)
15.0
Triple(n=604) Dual (n=608)
p=0.011
15.1
10.7 10.0 7.9
10.3
5.0 2.6
4.1 1.6 0.3 0.5 0.7
0.0 CV death Non-fatal MI Stroke TVR MACCE
Han YL. TCT 2007
抗血小板药物抵抗的应对策略
CVD/MI/CVA
HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001 HR 0.80 (0.69-0.93) p=0.003 HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02
Major Bleeding
CLOPIDOGREL PRASUGREL
HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06