关于“妊娠期甲状腺功能亢进症诊治指南”的解读

硫氧嘧啶( PTU) 。
美国食品药品监督管理局( FDA) 对ATD 的分类均为D 类药物，表明在使用ATD 治疗过程中会对胎儿造成 一定影响。因此，在临床应用时需注意ATD 的胎盘通过率及可能的致畸作用。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
ATA 指南建议: 在妊娠前3 个月推荐服用PTU 治疗甲亢，如果服用MMI， 一旦证实妊娠，需在妊娠前3 个月换成PTU，3 个月以后再考虑换成MMI。 PTU 与MMI 均可通过胎盘。PTU 因其白蛋白结合率高，胎盘通过率低于 MMI，且PTU 半衰期为1 ～ 2 h，相对MMI 半衰期6 ～ 8 h 要短，故PTU 为治 疗妊娠期甲亢的首选药，MMI 可作为二线药物。而MMI 与FGR、先天性皮肤 发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及面部畸形等先天性发育异常有关。 因此，在妊娠早期应选用PTU，不推荐使用MMI。然而，近年来许多文献报道 指出，PTU 在治疗过程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝细胞损害，严重者可 出现暴发性肝坏死，甚至导致患者死亡，病死率约为25% ～ 50%。相对于 PTU，MMI 引起的肝毒性较少见，且主要是轻微的胆汁淤积性黄疸。因此，妊 娠早期首选PTU 治疗，之后应改用MMI。如之前服用MMI 的患者确诊妊娠，应 尽早改服PTU。同样，在妊娠早期服用PTU者，需在妊娠第二阶段初期改服 MMI。
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一、妊娠期甲亢概述
妊娠期甲亢若处理不当，可造成的风险：
患者：可发生如反复流产、早产、妊娠期高 血压疾病或子痫前期、胎盘早剥、心衰和甲 状腺危象等，其中最严重的并发症为心衰和 甲状腺危象。
胎儿或新生儿：可能发生胎儿生长受限 ( FGR) 、低体重儿、死产、甲亢或甲减， 以及先天畸形等。
妊娠期甲亢患者作为一类特殊的病人，其诊疗措施有别于非孕时期，及时规范的诊治可保证妊娠的正常进行，避 免母婴并发症和不良妊娠结局的发生。
治疗妊娠期甲亢的目标是在短期内控制症状，使甲状腺功能恢复至正常，同时尽量避免母儿并发症的发生。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
ATD 适应证和禁忌证： 适应证： 1.初发轻症GD 患者。 2. 甲状腺轻中度肿大，TRAb 阴性或滴度低的患者。 3.20 岁以下青少年、孕妇、年老体弱或合并严重疾病不 宜手术者。 4.有中、重度活动性Graves 眼病者。5.甲状腺术前准备或 术后复发，而又不适宜放射治疗者。6.131 I 治疗的辅助措施。 禁忌证：对ATD 产生严重副反应者应禁用，如出现粒细 胞缺乏或肝功能损害者。
二、妊娠期甲状腺的生理变化
女性妊娠期基础代谢率明显升高，可使母体出
现皮肤温度升高、多汗、畏热，易饥饿、食量增加，
甲状腺轻度增大，心率常增快，体重下降及性格改 变等，这些生理性改变类似于甲亢症状，临床上易
与甲亢混淆。所以，妊娠期甲亢的诊断必须慎重，
不能单纯依赖临床表现诊断甲亢，而需根据临床症 状、体征与实验室检查综合考虑才能做出诊断。
后逐渐下降，在妊娠后1 /3 阶段较非孕时降低10% ～ 30%。
目前，有关游离甲状腺素在妊娠期降低的原因尚不明确，可 能是由于TSH、雌激素和TBG 相互作用的结果。
在妊娠初期血清TSH 比非孕时低，这可能是由于高水平的HCG 对甲状腺的刺激，通过反馈机制引起甲状腺激素分泌增加所致。因此，在妊娠早期评估甲状腺功能 需要结合四碘甲状腺原氨酸( T4) 和三碘甲状腺原氨酸( T3) 。但在妊娠后期( 约16 周后) ，血清TSH 值的下限值是有指导意义的。
治疗妊娠期甲亢的过程中，将PTU 改为MMI时很难掌握准确的换算剂量，而不利于控制甲亢病情。根据药代动 力学有关研究，PTU 和MMI 对应药物剂量为10∶ 1 ～ 15∶ 1。例如， 100 mg 的PTU 约等于10 mg 的MMI。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
采用ATD 治疗妊娠期甲亢，药物剂量不宜过大。研 究表明，大剂量的ATD 应用会抑制胎儿甲状腺功能，刺 激其TSH 合成增加，使胎儿甲状腺肿大，尤其是在妊娠 中、晚期。因此，对妊娠期甲亢患者应采用最小有效剂 量的ATD 进行治疗，维持母体的甲状腺激素在正常上限， 以防胎儿甲减。一般情况下，PTU 用量为50 ～ 150 mg( 50 ～ 300mg) ，2 ～ 3 次/d; MMI 用量为5 ～ 15 mg，1 次/d。ATA 指南建议: 在ATD 治疗期间，应每2 ～ 6 周监测FT4和TSH 一次，血清FT4目标值维持在正常参 考值中等程度的上限。
(3) 妊娠期间不应进行放射性碘扫描或吸碘试验。
对于妊娠期甲亢的诊断，临床医师应将注意力放在妊娠期甲亢的病因学诊断和对症治疗上。
三、妊娠期甲亢的诊断
妊娠期GTH 的诊断 :
妊娠期GTH 亚洲国家较欧洲多见，是指在妊娠早期出现的短暂性的 甲状腺功能亢进，主要是由于妊娠时HCG 升高所致，本病的发生可能与 妊娠剧吐有关。常表现为血清FT4或TT4升高、TSH 降低或无法检出， 甲状腺自身抗体阴性，既往无甲亢病史，临床无甲状腺肿大、眼病等， 常提示妊娠期GTH 的诊断。一般来讲，GTH属于生理性，多在妊娠早期 发生，至妊娠中期逐渐恢复正常。 ATA 指南建议: ( 1) 对于GTH 和妊娠剧吐的治疗包括支持疗 法、纠正脱水，如果病情严重则考虑住院治疗。 ( 2) 不推荐采用抗甲状腺药物( ATD) 治疗 GTH 。
在选用不同种类的ATD 药物治疗时，其不良反应也不尽相同。因此，在选择ATD 治疗时要兼顾药物的有效 性和安全性。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
ATD 的应用：
妊娠期GTH 的治疗常选用支持疗法，一般不推荐使用
ATD。因此，在妊娠期，ATD 主要是针对GD 的治疗。目 前，临床上常用的抗甲状腺药物有甲巯咪唑 ( MMI) 和丙
三、妊娠期甲亢的诊断
ATA 指南建议:
(1) 既往有GD 病史或是新诊断为GD 的患者，应在
妊娠第20 ～ 24 周检测TRAb。 (2) 对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb( 超
过正常参考值上限3倍) 的患者，应行胎儿超声检查，包
括胎心率、胎儿生长情况、羊水量和胎儿甲状腺功能。
确诊妊娠期甲亢是否为GD，应进行TRAb 测定，尤其当妊娠期甲亢的病因不明时。但要注意有约5%新诊断 的GD 患者可出现TRAb 阴性。由于TRAb 可通过胎盘刺激胎儿甲状腺，且其活性在妊娠期间持续存在，故 TRAb 转阴对改善母婴预后尤为重要。因此，对妊娠期新诊断GD 或既往有GD 病史的患者，应在妊娠20 ～ 24 周时检测TRAb。若在妊娠初期检测出TRAb 升高，还需在妊娠22 ～ 26 周复查，一旦发现仍有高水平 TRAb，应密切监测胎儿情况，并在生后3 ～ 4 d 和7 ～ 10 d 时筛查新生儿甲亢。
三、妊娠期甲亢的诊断
大多数妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，诊 断并不困难。而在妊娠期首次发生的甲亢，其临床表 现不易与妊娠期高代谢症候群相鉴别。故诊断时应结 合临床症状、体征和实验室检查，尤其强调FT3、FT4 的测定，当FT3、FT4增高，TSH 受抑制或检测不出 ( 低于0. 1 mU/L) ，才能确诊为妊娠期甲亢。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
ATD 不良反应： 总体来说， ATD 治疗是安全有效的，但也有其不良反应。 常见的轻度不良反应有皮肤反应如皮疹( 4% ～ 6%) ，关节痛 ( 1% ～5%) ，胃肠道反应( 1% ～ 5%) ，以及味觉或嗅觉失常 ( 较少见) 。常见的严重不良反应包括多发性关节痛 ( 1% ～ 2%) ，粒细胞缺乏( 0. 1% ～ 0. 5%) ，肝炎( 0. 1% ～ 1%) ， 还有一些罕见的重度不良反应，如血管炎、低凝血酶原血症、 肝内胆汁淤积症、低血糖和胰腺炎。
关于“妊娠期甲状腺功能亢进 症诊治指南”的解读
• 妊娠期甲亢概述
• 妊娠期甲状腺的生理变化 • 妊娠期甲亢的诊断 • 妊娠期甲亢的治疗
一、妊娠期甲亢概述
甲亢即甲状腺毒症是指由于血清游离四碘甲状腺原氨 酸( FT4) 和( 或) 游离三碘甲状腺原氨酸( FT3) 浓度增高， 引起机体兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综 合征。
妊娠期甲亢的发病率国内报道为0. 1% ～ 0. 2%［2］，与国 外文献报道0. 1% ～ 0. 4%接近［3］。妊娠期甲状腺毒症最 常见的原因是妊娠期一过性甲亢综合征( gestational transient hyperthyroidism，GTH) ，其发病率为1% ～ 3%［4］。而弥 漫性毒性甲状腺肿( Graves 病，GD) 则是自身免疫所致甲亢 最常见的原因，妊娠期妇女的发病率为0. 1% ～ 1. 0%［5］。 非自身免疫性甲状腺毒症较少见，原因主要包括: 多结节性毒 性甲状腺肿、毒性腺瘤及人为导致的甲状腺毒症。
妊娠期甲亢最常见的两种病因是 妊娠期GTH 和Graves 病。因此，临 床上诊治妊娠期甲亢的关键就是鉴别 妊娠期GTH 和Graves 病。
三、妊娠期甲亢的诊断
ATA 指南建议:
(1) 对于在妊娠早期存在血清TSH 抑制( TSH ＜ 0. 1 mU/L) 的孕妇，需仔细询问病史，并进行体格检查。 另外，所有患者必须检测FT4。TT3和促甲状腺素受体 抗体( TRAb) 水平对于明确诊断甲亢可能有用。 (2) 目前尚无足够证据支持或反对采用甲状腺超声 检查来鉴别妊娠期甲亢发生的病因。
产科医师应与内分泌科医师共同管理甲亢孕妇，以确保能及时调整ATD 用量，控制甲亢病情，维持甲状腺功能正 常状态，将FT4稳定控制在孕期正常高值以保证胎儿生长发育。目前认为，使FT4维持于非妊娠期正常参考值上1 /3 的ATD 用量为合适剂量。
三、妊娠期甲亢的诊断
妊娠期甲亢的分度： 以基础代谢率( BMR) 为依据，一般妊 娠期BMR 较非孕时正常值增高10%左右;
BMR 增高20% ～ 30% 为轻度甲亢; 增高
＞ 30% ～ 60%为中度; 增高≥60%为重度。
四、妊娠期甲亢的治疗
妊娠期甲亢的治疗主要有口服 ATD 和甲状腺手术两种治疗方法。 由于放射性物质有致畸的可能，影 响胎儿发育，故妊娠期和哺乳期甲 亢妇女禁用131 I 治疗。
四、妊娠期甲亢的治疗
药物治疗
治疗期间应每4 周检查一次肝功，同时监测血清TSH和游离甲 状腺素水平，然后根据检查结果调整药物剂量。由于血FT4改善一 般需4 周，TSH 正常化需6 ～ 8 周，故在血清FT4正常后的几周内 TSH 仍可处于抑制状态。因此，血清TSH 水平不能作为孕期调整用 药的观察指标，但TSH 水平正常时可提示ATD 应减量或停药。另外， 血清TRAb 水平的测定也可指导ATD 的用药，TRAb 消失则提示可 以终止ATD 治疗，如继续使用可能会增加胎儿甲减的风险。ATA 指 南建议: 仅在某些极少见的情况下才需进行脐带穿刺，且应选择适当 的时机。服用ATD 的患者如发现胎儿甲状腺肿大时，为明确胎儿是 甲亢还是甲减，行脐带穿刺可能会帮助诊断。
妊娠期GTH 即为HCG 相关性甲亢，患者的甲亢表现常轻重不一，往往随血HCG 的变化而消长。与GD相比， GTH 的症状一般不太严重，对母儿都无太大影响，多数能自行缓解，只有少数严重患者需入院治疗。
三、妊娠期甲亢的诊断
妊娠期Graves 病的诊断：
妊娠期高代谢症候群和生理性甲状腺肿都与Graves 病十分 相似，这给Graves 病的诊断带来困难。如果妊娠期间出现体重 不随妊娠月数而相应增加、四肢近端肌肉消瘦、休息时心率在 100 次/min 以上应疑及甲亢; 如血清TSH ＜ 0. 1 mU/L，FT3、 FT4升高，可诊断为甲亢。如同时伴有浸润性突眼( 为GD 重要而 较特异的体征之一) 、弥漫性甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤、 血清TRAb( 敏感度95%，特异度99%) 或( 和) 甲状腺刺激抗体 ( TSAb) 阳性，可诊断为Graves 病。
二、妊娠期甲状腺的生理变化
在妊娠期间，总三碘甲状腺原氨酸( TT3) 和总四碘甲状
腺原氨酸( TT4) 在妊娠早期即出现显著升高，于妊娠前1 /3
阶段结束时达到最高峰值，之后则维持在非妊娠期的1. 5 倍 左右。而测得的血清FT3和FT4在妊娠早期也会轻度升高 ( 5% ～ 10%) ，与高水平血HCG 和低血清TSH 相一致，随