左西替利嗪的疗效研究进展

愿者 进行了 随机， 双盲， 交叉分组试验， 以观察西替
利嚓 左、 旋体对组胺诱导的 及 右 鼻过敏反应〔 川。三
者的 用量分别为１，和５ ｏ ０５ ｍ 研究表明， ｇ 左旋和混 旋西 替利嗦明显缓解组胺诱导的鼻阻塞， 在最大浓 度时缓解率为 ５％。与安慰剂相比提高组胺的刺 ０ 激１值４ ８ ３ ｍ／ Ｌ 。两者亦可缓解打喷嚏 ４ 倍（ 一 ２ ｍ ） ｇ 症状， 但服用右旋体后未观察到抗组胺作用。 （ 不同 三） 抗组胺药物的疗效比较： 左旋西替利 嚓（ ｍ ） ５ 与其他第二代抗组胺药物， ｇ 如依巴斯汀 ｇ ｂｓ ， ｎ １ ｍ ｆｏｎ－ ｇｅ ｅ ｘ ｋ＇ 吸烟不影响 Ｃ Ｆ ｇ。 Ｉ 值。平均 Ｃ 值为２． （０ ， ｔｅ Ｊ Ｉ ， ９２ １ ｍ ｅａｉ ） 非索非那定 （８ ， ｆ ａ ｉ ） ｎ 氯雷他定（０ ， ａｉ） １ ｍ ｌａ ｄ 和咪哇斯汀（０ ｇ ｏｔ ｎ ｒ １ ｍ ｉ， Ｕｍｎ用蛋白 结合率校正后为３０ ｉ ５ｍ ｎ Ｕｍ 。因此 ｄ ｅ ， ｇｍｚａｉ ）对抑制由组胺诱导的风团、 ｉ ｓ ， ｏ ｎ 红斑反 左旋西替利臻肾脏排泄可经肾小球滤过和活动管分 ｍ ， ｌｔｅ 泌。 对中重度肾功能损害患者建议调整用药间隔。 应也有一项随机， 双盲， 交叉分组试验［， 。结果 １３ ２］ ７
５ ｌｄ Ｖｎ Ｐｒ ｎ Ｍ ｇｉｖ ｙ ｅａ Ｂ ｄ ｇ ｒ － Ｇｌｒ Ｍ， Ｄ， ｒ Ｃ ｏｕｅ ｋ Ｎ ｔ ｉ ｉ ｃａ ｃ ｌ ａ ａ ｅ ｅｅ ｌ ｓ ， ｌ ｎ ｎ ｈ ａ ．
ｔｉ ａ ｅｄｉ ａｄ ｃｔ ｚ ｅ ， （ ） ｔ ｉ ｅ ｃ ｏ ｃｔ ｚ ｅ ｌ ｏｅｄｉ ｔｈ。 。Ｈ １ ｈｓｍｎ ｒ ｅｓ ｆ ｉ ｎ ｎ ｅ ｉ ｎ ｏ 。 ｒｔ ｉ ｖ ｉａ ｅ －
皮肤（ Ｍ Ｅ －） Ｈ Ｖ Ｌｄ 和毛细血管内皮细胞（ Ｖ Ｃ１ Ｈ Ｖ－ Ｍ ）
用标记３ 的左旋西替利嗦与克隆人Ｈ 组胺受 Ｈ １
体（Ｈ 细 ＣＯ 胞系中 达） 结合 试验４ 表 的 性质 ［结果表 ＇
明， 左旋西替利嗦对 Ｈ 组胺受体具有较高亲和力， １
的 跨膜游走实验， 结果表明嗜酸粒细胞活化趋化因 子提高嗜酸粒细胞跨越 上 述两种内 皮细胞的游走能 力约１ ％， ０ 而用西替利嗦及左旋西替利嗓预处理 ０ 过的嗜酸粒细胞， 抑制跨越内皮细胞的游走作用与 剂量有关。两药物完全抑制跨越 Ｈ Ｅ － 和 Ｈ － Ｍ Ｃｄ Ｖ Ｍ Ｖ １ 皮细胞游走时的浓度分别为 １ Ｅ －内 Ｃ 丫Ｍ和 １ 了 Ｍ 并且两者在较低浓度即对嗜酸粒细胞的跨越内 ， 皮细胞游走有较轩微的抑制作用。另外， 两药对嗜 酸粒细胞跨越不同组织内皮细胞游走的抑制作用强 度不同， Ｍ Ｅ －内皮细胞所需的 跨Ｈ Ｖ Ｃ ｄ 浓度更低。西 替利嗓的药理学研究表明， 该药能抑制皮肤表面由 花粉或血小板衍生因子诱导的嗜酸粒细胞的聚集， 因此推测体内左旋体的作用是在毛细静脉血管通过 抑制游走作用来抑制嗜酸粒细胞的聚集。 ｈ ｓ Ｔｏ ｏ ｍｎ 的另一试验结果是左旋西替利嗦及其混旋体的抑制
具有广阔应用前景 的抗组胺新药 关键词 西替利嗦 组胺 Ｈ 拮抗剂 １
，八 叼
嗓（ ［／ Ｌ １ － ） ａ 可诱导细胞膜外层部分脂质层更有秩 ｇ 序的排列， 减少嗜酸粒细胞膜的异质性， 并阻断由血
小板衍生因子诱导的细胞膜流动性的改变。另据报
左旋西替利嗦（ ｖ ｅｒｉ ） ｌ ｏ ｔｚ ｅ 是西替＊嗓（ ｅ ｃｉ ｎ ｉ ［ ｃｉ Ｉ ｅ－ ｔ ｒｎ） 左旋体， ｉｅ的 ｚ 是新的第二代 Ｈ 受体拮抗剂。大 ｌ 量的国 外文献报道证明， 西替利嗦的左旋体具有抗 组胺作用， 而其右旋体无此药理作用， 现就左旋西替 利啼的药效， 作用机制， 药动和临床研究做一综述。
制风团和红斑， 而右旋体无此活性。服药后 １ 对 ｈ 风团的抑制作用开始明显。西替利嗓及其左旋体， 持续作用时间为２． 和２． ｈ并在６ 达到高峰， ４４ ８４ ， ｈ 抑制率分别为７．％和８．％。两者抑制红斑的 ９５ ３８ 作用亦在服药 １ ｈ后作用明显， 并持续 ２． ８ ４和 ２． ， ６０ 抑制作用６ 达峰值， ｈ ｈ 抑制率分别为８．％ ８５ 和８．％， ３６ 统计结果表明两 者的抑制作用相当， 但 左旋体的Ａ Ｃ明 Ｕ 显优于混旋体西替利嗓， 右旋体则 未观察到抑制作用。服药后４ 和８ｈ 观察到左旋体
一、 药效学
道［茹附 ［ 分子的 ３ １ 表达要求转录 核酸Ｋ （Ｆ Ｂ 的 Ｂ － ） ＮＫ
激活， 在支气管上皮细胞系中低浓度的西替利臻下 调 Ｎ －Ｂ使翻附分子表达量减少。以 Ｌ ＦＫ ， 因素是否 对嗜酸粒细胞的跨膜有作用仍不甚明了
二、 作用机制
Ｔｏｓ 等一做了 ’ 西替利嗓及左旋西替利嗦抑 ｈ ｏ ｍｎ 」 制嗜酸粒细胞活化趋化因子（ｏｘ ， ｅａｉ 一种特殊的嗜 ｔｎ 酸粒细胞化学诱导剂） 诱导的嗜酸粒细胞跨越人的
变慢
⑤构象稳定性： 尿样的监Ｍ结果表明左旋西替利嗓 未发生手性转变。总之， 左旋西替利嗓具有体内吸 收迅速有 、 分布、 效 有限 低代谢率、口 服放射活性 完全测出 及体内 构象稳定等特点。 对健康自 愿者所做的左旋西替利嚷及其对映体 单独服用或与 混旋体一起服用以检测其吸收、 分布
的 验［表明， 体在 无手性转 左旋体比 试 ９ 左旋 体内 换，
Ｇｌｄ ｂ 的类似试验证明Ｉ 受体中＇ ｈ ｉｒ等［ ｌ ａ ； Ｉ Ｉ ‘ ｒ Ｔ
的变异是通过选择性地增加亲和力来减少立体选择
性 的结合 。
（ 对风团和红斑的抑制作用： 一） 对健康成年志
三、 药代动力学
愿者进行了 一项随机， 交义分组试验〔 ， 双盲， ’ 以观 ” 」 察西替利嗦及左、 右旋体抑制由 组胺诱导的皮肤过 敏反应。 研究证明， 西替利嚷及其左旋体可明显抑
相同但解离常数相差较大， ３ 约２ 倍。进一步的研究 表明， 化合物的梭酸基团与亲和力关系不大， 但对解
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国外医学皮肤性病学分册 ２０ ０３年第 ２ ９卷第 ６ 期
离作用影响大， 用羚基或甲Ｆ基取代竣基时几乎不 ７ Ｐ 影响化合物的亲和力， 但可增加结合解离常数。解 离ｔ 左旋西替利嗓为１ ｍｎ左旋轻嚓为３ ｍｎ ＇ 二 ４ ｉ ２ ， １ ， ｉ 甲 醋类似物为７ 。受体的‘切８ ｌ取代后， ｍｎ ｉ ， 被Ａａ ‘ 受体与西替利嗦对映体亲和力缩小５ 而没有竣 倍， 基结构的 类似物其亲和力未发生改变， 羚基类似物 对变异不敏感， ｔ 缩短５％； ， 解离 １ ／ ２ ０ 价 的替代刘甲 醋基类似物的结合没有影响。亲和力的改变归结于 受体中 赖氨酸的 一级氨基与化合物羚基形成氢键作 用， 若与竣基则形成作用更强的离子键作用。因此， 化合物的般基与人 Ｈ 受体的’ ｙ相互间强作用 １ ９ ｓ １ Ｌ 造成了西替利嚓及其对映体与 Ｈ 受体的解离速度 １
对健康成年自 愿者做的用’ 标记的左、 ４ Ｃ 右旋西 替利嗓的 药代动力学试验亡结果表明： ７ 了 ①吸收： 左旋 西替利嚓口 服后可迅速专一地被吸收。服用５ ｍ ｇ 标记 药物 １８ 原药经尿及粪便排泄 ８．％和 ６ｈ 后， ５４ １．％。总排出率９．％， ２９ ８３ 高于西替利嚓ｆ。因此 ｓ ｌ 左旋西替利嗦的口 服吸收高。另外服药４ ｈ ８ 后原 药经尿排出７％ ②分布： ７ 左旋西替利嗦或其代谢
作用不是通过直接作用于嗜酸粒细胞钻附分子表
其Ｋ值为２８ ２ ， ， ， ．１ ． 受体密度（ ０ ｎ Ｍ 按左旋体计） 为 ２ 士５ ｆｏｍ。在浓度为Ｋ时， ２ ２ ｍｌ ｇ ３ ４ ／ ４ 。 左旋西替利
嗓的非特异性结合占总结合率的 １％， ０ 结合半衰期 ｔ 为２ ｍ ， ｖ ３ 稳定性结合达２０ ； 半衰期１ ２ ｉ ｎ ７ ｍｎ解离 ｉ ／ ２ 为１ ｍｎＫ 值（ 左旋休计算动力常数） ｏＫ． ３ ｉ ． 以 ４ ， Ｋｒ ． ｒ ／ 为０７ 。左旋体结合力为棍旋体的２ 右旋西 ．ｎ Ｍ 倍， 替利嗦比 左旋体的亲和力低 １ － ５ ６ 倍。由不同放 ２ 射配体浓度所做的竞争曲线数据可知左旋西替利嗓 与 组胺相互竞争， 组胺的Ｉ， Ｃ 与左旋西替利嗦的浓 。 度成线性正相关（ 浓度为 １ ２ ｎ ） 一 ５ 。因此， Ｍ 左旋西 替利嗦可与人 Ｈ 受体高亲和力竟争性结合， １ 左旋 体从组胺受体上缓慢解离使此药在体内 作用持久 在另一项用经嗓， 西替利嗓和左旋西替利嗓与
混旋体的表观分布容积小得多（ 分别为 ０４ 和 ．， ０６ Ｕｋ）Ｈ 拮抗剂的表观分布容积越少， ． ０ ｇ，Ｉ 药物 使用越安全有效。另外， 左旋体的非肾脏清除率明
显低于混旋 分别为９７ 和２． Ｕｍ ）说 体（ ． ０ ８７ ｍ ｉ ， ０ ｎ
明左旋体发生药物相互作用的可能性较小。
四、 临床研究
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・ 述 ・ 综
左旋西替利嗓治疗作用的研究进展
周伟 周正波 张玲
摘要 左旋西替利嗦是西替利嗓的左旋体， 是较新的第二代Ｈ受体拮抗剂。体外实验研究表 明他可抑制嗜酸粒细胞游走， 人 Ｈ受体选择性的高亲和力结合。药代动力学研究表明， 可与 上 他具 有口服吸收快， 起效快 作用持久， 代谢率低， 不良反应发生率低等优点。临床研究表明， 用于治疗 尊麻疹和季节性过敏性鼻炎优十常用的第二代杭组胺类药物。目 该药已在欧洲上市， 前， 是一种
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国 外医学皮肤性病学分册２０ 年第２ 卷第６ ０３ ９ 期
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代
表明， 左旋西替利嗓最有效， 持续作用时问最长。左 旋西替利嗦， 非索非那定和咪哩斯汀服药 １ 后即 ｈ 可抑制风团和红斑反应， 并在４ｈ 后达抑制高峰； 左 旋西替利嗓的抑制率最高为 ９％，所有用药皆安 ５ 全且耐受性良 好 （ 剂量研究： 四） 一项随机， 双盲， 对照试验以研 究左旋西替利嗓不同剂量（．，， ｍ ） ２５５１ ｇ 对季节性 ０
达。 ａａ等［的一项研究表明低浓度的 Ｋｎｒ ２ ｔ １ 西替利
作者单位： ０ １ 济南， ２ ０４ ５ 山东省生物药物研究院
人Ｈ 受体结合实验［的研究表明， １ ５ ｉ ＇ 左旋西替利嗓 与Ｈ 受体的亲和力是西替利嚓的２ 是右旋体的 １ 倍， ３ 倍； ０ 动力学数据表明， 左旋体和右旋体结合常数
原药经尿排出。 （ 对过敏性鼻炎的抑制作用： 二） 对健康成年志
蛋白的 结合率为％．％， １ 接近体外结合率试验结果 （ 左旋西替利嗓浓度０２ ］ ｇｍ ）因 ． 一 ｗ／ Ｌ ， 此左旋体比 混旋体的分布容积小。左旋西替利嗦主要结合球蛋 白， 也结合 ａ 一 。 酸性球蛋白， 但亲和常数较低。 ③ 代谢： 左旋西 替利嚓很少被代谢， 服４ ｈ Ｇ ８ 后累积 原药清除率为 ８．％， ５８ 相当于放射活性排出了 ９％， ５ 在尿中检测出至少 １ 种代谢片段， ３ 相当于原 药的２ ％ａ ． ４ ④排泄： 左旋西替利啼大部分经肾脏 排出， 代谢较少， 受试的健康成年男性自 愿者的平均 血浆 ｔ 为７ｈ ， ／ ｉ 。平均 Ｃ 值为０５ ｍ －ｉ＇ ＶＦ ． Ｌ ｎ ・ ７ ｍ －
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物 不与血细胞结合， 几乎 于０３ ｇ表明 分布受限， 西替利嚓 比 低（． 一 ．１ ｇ ， ０４ ０５ １ｋ）也低于其他的第二代抗组胺 ． ／
类药。服药 １ 后体内放射标记的左旋西替利嗓与 ｈ
的血 度是右旋体的２ ３ ｈ ０ ６％的 药浓 倍， 后５％一０ ２