左西孟旦的临床应用 ppt课件
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正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项
What causes heart failure?
冠心病 高血压 心肌病 糖尿病、 瓣膜疾病
其他病因：肥胖、心律失常、高
盐饮食、族史、酗酒、滥用药、 治疗不及时
心血管疾病的
中国心衰死亡率居高不下
年死亡率（%）
20.00%
15.00% 10.00%
15.4%
5.00%
0.00%
1980年
8.2% 1990年
12.3% 2000年
中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期
急性心力衰竭 是心衰患者死亡的主要原因
所有其他因素 急性心力衰竭
41%
59%
我国心衰住院率只占同期心血管病的20％，但病死率却占 40％，其中59％的心衰患者死于急性心力衰竭
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶 易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn)
钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中
发挥中介作用
左西孟旦扩张血管的机制 ATP敏感性K通道开放
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组 织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血
严重并Baidu Nhomakorabea症
随着社会的老龄化和急性
心肌梗死死亡率的减低，
心衰的患病率日益增长。
全球心衰患者的数量已高 达2250万，仍以每年200万
Dyspnea, edema,
的 速 度 递 增 ， 我 国 成 年 人 dysfunction of
心衰的患病率为0.9%，目 kidney……
前 35～ 74岁成 年 人 中 仍 约
有400万的心衰患者
生存率 (%)
心衰—心血管病的杀手
5年存活率与恶性肿瘤相仿
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0
心衰患者生存率
女性（n = 230） 男性（n = 237）
2
4
6
8
10
心衰诊断后时间（年）
Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
急性心衰治疗的首要目标
改善症状 改善工作能力 提高生活质量 提高生存率
ACEP2007与ESC2008指南共同指出 急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标
改善症状、稳定血液动力学状况
ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.
谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收
缩力 的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常
不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经
-受体激动剂
腺苷酸环化酶
外膜
Gs
+
+
+ 与G蛋白耦联 ATP cAMP
磷酸二酯酶抑制剂
PKA
内膜
Ca2+ L-型 Ca2+ 通道
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
DIG研究（1997年）
受体被激动剂
磷酸二酯酶抑制剂
Ca2+增敏剂
提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构 调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力
ATP：能量来源 肌钙蛋白
原肌球蛋白
肌动蛋白
肌球蛋白
肌钙蛋白的调节作用
肌球 蛋白
原肌球蛋白
肌钙蛋白
肌动 蛋白
肌动 蛋白
正常心肌兴奋-收缩偶联
Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下 返回肌质网-肌肉舒张
β受体激动剂 磷酸二酯酶抑
制剂
洋地黄
受体被激动剂
受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP 增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改 变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结 合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增 加心肌收缩力
左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所
European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
急性心衰治疗方案
快速利尿
吸氧 吗啡…
血管扩张剂
急性心衰 正性肌力药物
ESC2008心衰指南 EHJ (2008) 29, 2388–2442
传统正性肌力药物存在的问题
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
13例患者
患者基线资料
•13例心衰患者，比较基线 和用药后48小时各项指标
•左西孟旦12ug/kg，10分钟 内静推；0.1ug/kg/min， 24小时
微神经电图（Microneurography）
左西孟旦对交感神经活性的影响
心率血压乘积
BNP 左室射血分数
肌肉交感活性
左西孟旦的作用
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
左西孟旦（悦文）
国外商品名：Simdax
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦的作用机制
左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰诊断和治疗指南
急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻
2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心 衰的防治指南 随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（2008年、2009年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项
What causes heart failure?
冠心病 高血压 心肌病 糖尿病、 瓣膜疾病
其他病因：肥胖、心律失常、高
盐饮食、族史、酗酒、滥用药、 治疗不及时
心血管疾病的
中国心衰死亡率居高不下
年死亡率（%）
20.00%
15.00% 10.00%
15.4%
5.00%
0.00%
1980年
8.2% 1990年
12.3% 2000年
中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期
急性心力衰竭 是心衰患者死亡的主要原因
所有其他因素 急性心力衰竭
41%
59%
我国心衰住院率只占同期心血管病的20％，但病死率却占 40％，其中59％的心衰患者死于急性心力衰竭
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶 易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn)
钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中
发挥中介作用
左西孟旦扩张血管的机制 ATP敏感性K通道开放
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组 织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血
严重并Baidu Nhomakorabea症
随着社会的老龄化和急性
心肌梗死死亡率的减低，
心衰的患病率日益增长。
全球心衰患者的数量已高 达2250万，仍以每年200万
Dyspnea, edema,
的 速 度 递 增 ， 我 国 成 年 人 dysfunction of
心衰的患病率为0.9%，目 kidney……
前 35～ 74岁成 年 人 中 仍 约
有400万的心衰患者
生存率 (%)
心衰—心血管病的杀手
5年存活率与恶性肿瘤相仿
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0
心衰患者生存率
女性（n = 230） 男性（n = 237）
2
4
6
8
10
心衰诊断后时间（年）
Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
急性心衰治疗的首要目标
改善症状 改善工作能力 提高生活质量 提高生存率
ACEP2007与ESC2008指南共同指出 急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标
改善症状、稳定血液动力学状况
ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.
谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收
缩力 的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常
不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经
-受体激动剂
腺苷酸环化酶
外膜
Gs
+
+
+ 与G蛋白耦联 ATP cAMP
磷酸二酯酶抑制剂
PKA
内膜
Ca2+ L-型 Ca2+ 通道
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
DIG研究（1997年）
受体被激动剂
磷酸二酯酶抑制剂
Ca2+增敏剂
提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构 调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力
ATP：能量来源 肌钙蛋白
原肌球蛋白
肌动蛋白
肌球蛋白
肌钙蛋白的调节作用
肌球 蛋白
原肌球蛋白
肌钙蛋白
肌动 蛋白
肌动 蛋白
正常心肌兴奋-收缩偶联
Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下 返回肌质网-肌肉舒张
β受体激动剂 磷酸二酯酶抑
制剂
洋地黄
受体被激动剂
受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP 增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改 变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结 合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增 加心肌收缩力
左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所
European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
急性心衰治疗方案
快速利尿
吸氧 吗啡…
血管扩张剂
急性心衰 正性肌力药物
ESC2008心衰指南 EHJ (2008) 29, 2388–2442
传统正性肌力药物存在的问题
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
13例患者
患者基线资料
•13例心衰患者，比较基线 和用药后48小时各项指标
•左西孟旦12ug/kg，10分钟 内静推；0.1ug/kg/min， 24小时
微神经电图（Microneurography）
左西孟旦对交感神经活性的影响
心率血压乘积
BNP 左室射血分数
肌肉交感活性
左西孟旦的作用
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
左西孟旦（悦文）
国外商品名：Simdax
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦的作用机制
左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰诊断和治疗指南
急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻
2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心 衰的防治指南 随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（2008年、2009年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南