药物合成工艺路线的设计和选择
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 阿奇霉素（azithromycin）合成路线：
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一、逆合成分析法
（五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用 ❖ 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过 程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外， 还必须考虑手性中心的形成！ ❖ 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋 体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接 合成单一异构体。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 肌安松（paramyon）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）合成路线：
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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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目录
• 第一节 概述 • 第二节 工艺路线的设计 • 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概述
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一、逆合成分析法
❖ 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。
❖ 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
❖ 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 作为切断位点。
❖ 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
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一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略 ❖分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 ❖ 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 ❖ 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映、 旋转反演、旋转反映等。 ❖ 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
一、逆合成分析法 ❖ 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 姜黄素（curcumin）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
一、逆合成分析法
❖ 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。
❖ 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ Robinson托品酮合成法：
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一、逆合成分析法
（四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 ❖ 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备 的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不 少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类 药物。 ❖ 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要 头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价 格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产 物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。
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第二节 工艺路线的设计
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一、逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 ❖逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 ❖ 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程， 与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
）。
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• 优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药，化合物专 利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物。
• 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境 友好等特征。
• 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线的设计和 合成工艺路线的选择两方面。
一、逆合成分析法
❖手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。
❖ 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。
❖ 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏， 最终获得较高纯度的手性产物。
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一、逆合成分析法 ❖ 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 非布索坦（febuxostat）合成路线：
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• 化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础，对 药物生产的产品质量、经济效益和环境效益都有着极为重 要的影响。
• 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 • 权宜路线（expedient route）和优化路线（optimal route
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一、逆合成分析法 ❖ 缬沙坦（valsartan）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 达非那新（darifenacin）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法
❖ 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知 的有机化合物中，杂环化合物约占65%。
❖ 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感 染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物 中屡见不鲜。
❖ 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线 的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片 段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断 对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过 构建杂环来完成目标分子的合成。
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一、逆合成分析法 ❖ 氯法齐明（clofazimine）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖地衣酸（usnic acid）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 使用外消旋体拆分途径，合成路线的设计过程与
常规方法相同，但要求所使用的拆分方法必须高 效、可靠。 ❖ 直接合成单一异构体的途径主要包括两类技术方 法：手性源合成技术和不对称合成技术。
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 阿奇霉素（azithromycin）合成路线：
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一、逆合成分析法
（五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用 ❖ 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过 程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外， 还必须考虑手性中心的形成！ ❖ 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋 体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接 合成单一异构体。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 肌安松（paramyon）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）合成路线：
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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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目录
• 第一节 概述 • 第二节 工艺路线的设计 • 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概述
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一、逆合成分析法
❖ 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。
❖ 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
❖ 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 作为切断位点。
❖ 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
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一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略 ❖分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 ❖ 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 ❖ 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映、 旋转反演、旋转反映等。 ❖ 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
一、逆合成分析法 ❖ 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 姜黄素（curcumin）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
一、逆合成分析法
❖ 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。
❖ 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ Robinson托品酮合成法：
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一、逆合成分析法
（四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 ❖ 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备 的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不 少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类 药物。 ❖ 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要 头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价 格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产 物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。
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第二节 工艺路线的设计
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一、逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 ❖逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 ❖ 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程， 与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
）。
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• 优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药，化合物专 利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物。
• 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境 友好等特征。
• 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线的设计和 合成工艺路线的选择两方面。
一、逆合成分析法
❖手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。
❖ 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。
❖ 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏， 最终获得较高纯度的手性产物。
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一、逆合成分析法 ❖ 非布索坦（febuxostat）合成路线：
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• 化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础，对 药物生产的产品质量、经济效益和环境效益都有着极为重 要的影响。
• 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 • 权宜路线（expedient route）和优化路线（optimal route
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一、逆合成分析法 ❖ 缬沙坦（valsartan）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 达非那新（darifenacin）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法
❖ 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知 的有机化合物中，杂环化合物约占65%。
❖ 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感 染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物 中屡见不鲜。
❖ 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线 的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片 段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断 对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过 构建杂环来完成目标分子的合成。
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一、逆合成分析法 ❖ 氯法齐明（clofazimine）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖地衣酸（usnic acid）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 使用外消旋体拆分途径，合成路线的设计过程与
常规方法相同，但要求所使用的拆分方法必须高 效、可靠。 ❖ 直接合成单一异构体的途径主要包括两类技术方 法：手性源合成技术和不对称合成技术。
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