生物医用天然高分子

天然医用高分子材料的进展

作者：

①河北工业大学化工学院 300130

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摘要：多糖和蛋白质是自然界中重要的天然高分子，具有很好的生物相容性、可降解性和低毒性，因此由它们所形成的天然生物医用高分子材料有着广泛的应用前景。本文着重评述当前几类重要天然生物医用高分子材料的研究进展状况和发展趋势，涉及具有特殊功能的多糖、两亲性多糖衍生物、生物大分子前药以及天然高分子类水凝胶。

关键词：多糖蛋白质两亲性多糖衍生物生物大分子前药水凝胶

生物医用高分子材料是生物材料的重要组成部分，目前在医药领域已得到广泛应用，如用于疾病的诊断和治疗、损伤组织和器官的替换或修复、合成或再生等。根据不同来源，可将其分为天然和人工合成的生物医用高分子材料两大类。天然生物医用高分子原材料源于自然界，资源丰富、容易获取，具有很好的生物相容性、可降解性和较低的毒性，因而有着广阔的应用前景。近几年来，将天然高分子改性用作生物医用材料的研究工作十分引人关注，本文将着重介绍本课题组近期有关研究进展，同时评述了该领域的研究状况和发展趋势。

天然高分子一般是指自然界动、植物以及微生物资源中的生物大分子[1]。目前应用于生物医用领域的天然高分子主要包括多糖类和蛋白质类等。

多糖类包括纤维素、淀粉(直链淀粉和支链淀粉)、海藻酸盐、果胶、卡拉胶、瓜尔胶壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、肝素细菌纤维素、葡聚糖、黄原胶、香菇多糖、裂褶菌多糖。蛋白质类包括大豆蛋白、玉米醇溶蛋白、干酪素、血清蛋白、胶原蛋白等。

1 具有特殊功能和生物活性的天然多糖

多糖为单糖组成的天然高分子化合物，广泛地存在于动、植物和微生物体中。纤维素(Cellulose) 是地球上最丰富的天然高分子，是自然界中取之不尽、用之不绝的可再生资源。纤维素主要来源于树木、棉花、麻、谷类植物。一些纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素以及羟乙基纤维素等常用作药物载体、药片黏合剂、药用薄膜、包衣及微胶囊材料。通过细菌的酶解过程产生的纤维素( 即细菌纤维素)，具有良好的生物相容性、湿态时高的力学强度、优良的液体和气体通透性，能防止细菌感染，促使伤口的愈合。细菌纤维素的应用领域包括：①人造皮肤和外科敷料，Biofill® 和Gengiflex® 是两个典型的细菌纤维素产品,

Biofil l® 已成功地用于二级和三级烧伤、溃疡等的人造皮肤临时替代品[2]，Gengiflex® 已

用于牙根膜组织的恢复[3]。②人造血管，Klemm 等[4] 研究发现内径为1mm 的BASYC (BActerial Synthesized Cellulose，) 在湿的状态下具有高机械强度，高持水能力，低粗糙度的内径以及完善的生物活性等优良特性，证明了它在显微外科中作为人工血管的巨大应用前景。③软骨组织工程，将未经修饰的细菌纤维素应用于人软骨细胞, 发现它可以支持软骨细

胞增殖, 并且用透射电镜可以检测到软骨细胞在支架内部生长网，证明细菌纤维素在软骨组织工程中是一种非常有潜力的生物支架材料[5]。④医疗护理品，细菌纤维素具有良好的机械性能、抗形变和撕裂能力, 可以用来生产外科手术用品, 如外科手术的手套、用于擦拭血液、汗液等的带子[6]。软骨、神经等组织工程[9-12]。将壳聚糖乙酸溶液和聚乙二醇溶液混合后，

通过静电纺丝得到纳米纤维[13]，研究显示软骨细胞(HTB-94) 在该纤维上面繁殖良好，表明

壳聚糖复合材料在骨组织材料工程中很有应用前景。

香菇多糖(Lentinan)是从香菇子实体、菌丝体或发酵液中提取出来的一种水溶性葡聚糖, 它在水溶液中能形成三螺旋链构象 [14]，具有抑制肿瘤、抗菌消炎、抗辐射提高机体免疫力等多种生理活性。日本学者早于80 年代开始将香菇多糖作为生物反应调节剂应用于临床；国

内也于90 年代开始将香菇多糖大量应该用于临床治疗恶性肿瘤及病毒性肝炎等疾病，显示出

较好的疗效[15,16]。从裂褶菌( 又名白参、树花) 子实体、菌丝体或发酵液中提取出一种水

溶性多糖，即裂褶菌多糖(Schizophyllan)。它具有与香菇多糖类似的化学结构、三螺旋构象[17] 和生理活性。近期研究发现[18-19]，将裂褶菌多糖的三螺旋链解开得到单股无规线团能与单螺旋的寡核苷酸重新组合成三螺旋构象，可以将寡核苷酸运输进入细胞中，从而提高基因的转染效率。

2 两亲性多糖衍生物

多糖具有良好的生物相容性和降解性，是理想的药物载体原材料。一些水溶性多糖链上存在大量可反应的活性基团( 如羟基、氨基和羧酸基团)，通过化学反应在亲水性的多糖主链上

偶联一些疏水基团( 如长链烷基、胆甾基团等)，可合成两亲性多糖衍生物(Amphiphilic polysaccharide derivatives)[20]。在水溶液中，两亲性多糖衍生物通过疏水基团间的非极

性相互作用力，自聚集形成热力学稳定的纳米胶束，作为载体材料用于药物的传输，有利于实现缓时释放药物的目的[21]。在非极性相互作用力的驱动下，疏水性药物与两亲性多糖衍生物自组装形成载药胶束[22]，被负载的药物可通过扩散或多糖衍生物的降解而被缓慢地释放出来。

近几年来本课题组开展了一系列两亲性多糖衍生物的研究工作，已合成出一些两亲性多糖

衍生物，并显微对它们在水溶液中的胶束化行为以及负载药物的性能进行了研究。

胆固醇广泛地存在于动物体内，其多元环状结构表现出极强的疏水性。胆固醇分别与羧甲基纤维素和海藻酸钠反应后可得到两亲性的多糖衍生物[22-24]。通过原子力镜(AFM) 观察到含胆固醇基羧甲基纤维素衍生物(CCMC) 形成的胶束形，它们在水溶液中聚集成为粒径约为50 nm 的球状粒子[23]。CCMC 负载吲哚美辛药物的实验表明[22]，在pH 为6-8范围内，CCMC 胶束负载药物的能力随pH 值升高而增加。CCMC 载药胶束的体外释放药物行为也显示出对pH 值的敏感性，pH 值越高载药胶束释放药物的速度越快。吲哚美辛大约在8h 后被完全释放出来，即能起到缓释吲哚美辛的作用，将有利于吲哚美辛起到长时间治疗疾病的效果。

聚乳酸、聚己内酯生物相容性很好，在体内能被降解，将它们作为疏水性单体与不同的多糖通过化学反应可合成出各种两亲性多糖衍生物[25-28]。含聚乳酸侧链的两亲性壳聚糖衍生物胶束对肝癌细胞(HepG-2)的生长无抑制作用，显示出良好的生物相容性；通过基因转染实验，发现衍生物胶束的转染效率为18%，优于未改性壳聚糖的转染效率，显示出作为性能优良基因载体的应用前景[27]。含脂肪族聚酯侧链的两亲性葡聚糖衍生物胶束对小鼠成纤维细胞(L929) 生长无抑制作用，表现出良好的生物相容性；通过小鼠体内代谢动力学实验，发现载药胶束将5- 氟尿嘧啶在小鼠体内半衰期提高了4 倍；通过体内抑瘤实验，发现载药胶束将肿瘤细胞的杀伤率提高了27.1%[25]。

近期一些对环境敏感的聚合物引起了人们的关注。如聚(N- 异丙基丙烯酰胺, PNIPAAM) 和聚(N- 乙烯基己内酰胺, PNVC) 都具有温度敏感性，它们形成的水溶液在温度低于32˚C 时为均相溶液，而高于该温度时则会出现相分离现象。该温度点通常被称为最低临界溶解温度(LCST)。利用PNIPAAM 和PNVC 对温度敏感以及离子多糖对pH 敏感的特性，本课题组合成了环境响应型的两亲性多糖衍生物，如温度响应型的PNIPAAm/ 羧甲基- 羟丙基瓜尔胶衍生物以及PNVC/ 葡聚糖衍生物，温度和pH 双重响应型的PNIPAAm/ 羧甲基纤维素衍生物等。研究结果表明，它们在水溶液中随着周围环境( 如温度、pH 值) 的变化会出现相转变现象并伴随有自缔合行为，因而它们在用作智能药物控释载体、蛋白质复性助剂等方面具有较好的应用前景。

3 生物大分子前药

前药(Prodrugs) 是原药与载体通过化学键连接起来的一种暂时性化合物，它可以改变或修饰原药的理化性质，在体内降解成原药后再发挥药效。这种概念自从20 世纪50 年代提出后，已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了重要的作用，并已成为21 世纪药物设计与开发的重要手段。前药设计的目的在于：改善药物的一些不良因素如水溶性低、组织或黏膜刺激等；