药物化学第十二章新药设计与开发

受
体非
极性
链 极性 链 受 体非 药物
极性 非
链 链
药物
非
极性
第一节 药物作用的生物靶点
Biological Basis for Drug Action
与药物结合的生物大分子 通称为药物作用的生物靶点。 • 受体
• 酶 • 离子通道 • 核酸
存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
以受体为靶点
• 选择性 :药物对某种病理状态产生稳定的功效。 • 特异性 :药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的 作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体 亚型产生结合。
O O N N H 奥美拉唑 S N N O N H 兰索拉唑 O S N O F F F
• 用活性内源性物质作为先导化合物
O HN O N H F HN O N H O
氟尿嘧啶
尿嘧啶
• 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学（Combinational Chemistry）：是一种新 的合成策略。指在某一时间合成大量化合物，并进行 生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分 离、鉴定，以进一步开发。 高通量筛选：以阐明影响生命过程的酶、受体、离子 通道等为靶标，建立分子、细胞水平的高特异性的体 外筛选模型，在此基础上加上自动化操作系统可以实 现大数量、快速、微剂量的筛选。
药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，主要 通过化学键连接，形成药物-受体复合物。 • 共价健：由有关原子间共享电子而形成的，是药物 和受体间产生的最强的结合键。
H S R N N O H SH N H Gly 转肽酶 D-Ala + D-A la O H OH Gly NH2 X D-A la D-A la R H S N O SH N H 转肽酶 O N H H OH
胆碱酯酶--溴新斯的明 ACE酶抑制剂--卡托普利
COX抑制剂--阿司匹林 COX-2抑制剂--塞利西布
Na-K-ATP酶--地高辛
碳酸酐酶--乙酰唑胺
HMG-CoA--洛伐他汀 β -内酰胺酶--青霉素
以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传 输信息，构成了生命过程的重要组成部分。 离子通道的阻滞剂和激动剂调节离子进出细胞的量， 进而调节相应的生理功能。 Ca通道--硝苯地平 Na通道--利多卡因 K通道--胺碘酮 Na-K-Cl协转运--呋噻咪 Na-Cl转运--氢氯噻嗪 K-Na交换--螺内酯
§1药物作用的体内过程
药物在体内发挥治疗作用的关键
• 药物到达作用部位的浓度 --药物的动力学时相
药物的转运（吸收、分布、代谢、消除）
药物
口服给药
胃肠道
吸收
非肠道途径
血液
分布
代谢
代谢物
消除
组织
血浆蛋白
排泄
• 药物与生物靶点的特异性结合--药物的药效学时相 依赖于药物特定的化学结构（空间互补性、结合点 的化学键合）
§2优化先导化合物的方法
• 采用生物电子等排体进行替换
• 前药设计
• 软药设计
• 定量构效关系研究
一般的构效关系的研究 (SAR)：根据同类药物 的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势。 定量构效关系(QSAR) ：用数学函数式表示同类 药物结构变化后活性的变化。
前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得 到改善，但一般不增加其活性。 • 增加药物的代谢稳定性 • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性 • 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 • 适应剂型的需要
§3药物立体结构对药效的影响
• 几何异构：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分 子内旋转受到限制而产生的。其理化性质和生理活性 都有较大的差异。
• 光学异构：分子中存在手性中心，两个对映体互为 实物和镜像，除了将偏振光向不同的方向旋转外，有 着相同的理化性质。但生理活性有不同的情况。 生理活性与药物的手性中心在受体结合中的部位有关， 药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作 用完全相同。 生物活性相同
• 氢键：具有孤对电子的O、N、S、F、CI等原子和与 C、N、O、F等共价结合的氢原子间形成的化学键。 • 范德华力：在分子充分接近时药物与受体结合可产 生一个相当于氢键的力。
• 疏水性相互作用：在机体内部水分子与不溶于水的 药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破 裂，减少了水分子的有序状态，得到自由能，稳定了 两个非极性部分的结合，对药物的非极性部分与受体 的结合起重要作用。
苯二氮卓受体--安定
阿片受体--吗啡 M受体--氯贝胆碱、阿托品 AngII受体--氯沙坦
DA受体--氯丙嗪
NE受体--肾上腺素 N2受体--右旋氯筒箭毒碱 β 受体--普萘洛尔
H1受体--扑尔敏、西替利嗪 H2受体--雷尼替丁
5-HT3拮抗--昂丹司琼
以酶为靶点
酶：催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂。发挥其药理作用。
植物
OO O O O
青蒿素
OO
H H
O O OR
H H
Artemisinin
蒿甲醚 Artemether R= -CH3 青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH
H O N O O OH OH
微生物
HO HO O
H H N
O
S
NH2
O 硫霉素
OH
克拉维酸 Clavulanic Acid
• 以现有的药物作为先导化合物
由药物副作用发现先导化合物
S N N 异丙嗪 氯丙嗪 CI S N N
通过药物代谢研究得到先导物
N N R 丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R
阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H
以现有突破性药物作先导
原型药物（Prototype Drug）：近年来得到的一些疾 病治疗的突破性药物，不仅在医疗效果中，也在医药 市场上取得了较大的成功的药物。 “Me-too”药物：特指具有自己知识产权的药物，其 药效和同类的突破性的药物相当。
• 发现先导化合物：是通过各种途径或方法得到的 具有一定生理活性的化合物。
• 优化先导化合物：寻找该先导化合物系列衍生物 中的最佳化合物。 发现先导化合物为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，优化先导化合物是设计先导化合物的 深入和发展，两者相辅相成。
§1发现先导化合物的途径
• 从天然资源得到先导化合物
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
§2理化性质对药效的影响
溶解度对药效的影响
药物固体制剂 药物溶液 （水液） 崩解、溶解 脂质膜 药物溶液 （血浆）
解离度对药效的影响 药物的离子型和分子型在体液中同时存在，通常药物 以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质 中解离成离子型，以离子型起作用，故药物应有适宜 的解离度。
第十二章 新药研究和设计
Drug Discovery and Design
半个世纪前 --大量化合物的筛选与偶然发现 目前--定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助设计、 组合化学、高通道筛选、基因技术
第二节 新药开发的基本途径与方法
the Approach and Methods in Drug Research
CI N
HN
*
N
生物活性强弱不同
H H H N C OH OH OH H H N OH C H OH OH
阴离子部位
受体
平面区
阴离子部位
受体未接触部位
平面区
生物活性相反
O Cl H2 N O NH N
H N O
S N O
O
(R)-Zacopride
(S)-(-)-Etozoline
§4药物-受体作用的化学本质
以核酸为靶点
肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失控和细 胞无限增殖所引起的。可将癌基因作为药物设计的 靶点，利用反义技术抑制癌细胞增殖。 反义技术：是指用人工合成的或天然存在的寡核苷 酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从 而抑制细胞的增殖。 生物烷化剂--氮芥
抗代谢药--5-氟尿嘧啶
喹诺酮--诺氟沙星