有机溶剂残留量的测定v4.0
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• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents
• EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances
▪ 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
▪ 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
▪ 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
质量标准的制订和修订
▪ PDE、浓度限度的比较 ▪ PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多
种溶剂的综合影响。 ▪ 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的
每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。 ▪ 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
药物中有机溶剂的引入
▪ USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185
▪ EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
▪ ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
药物中有机溶剂的引入
▪ 研究集中在：原料药的第一种情况 ▪ 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
药物中有机溶剂的引入
▪ 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
• 残留量控制方法：随引入情况不同而不同
▪ 直接控制终端产品 ▪ 控制中间体 ▪ 控制引入第一类溶剂的物质
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
▪ 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
▪ 研究的性质：杂质研究的范畴
▪ 国内外主要相关指导原则和文件
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。
如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
>50
限度的制定
▪ 残留量表示方法：浓度限度 ▪ 计算公式： ▪ 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
• 其中：PDE：mg/天 • 剂量：一Βιβλιοθήκη Baidu为10g/天
ICH 指导原则
▪ 人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ▪ ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
▪ 第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
▪ 第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
• 第四类溶剂 ▪ 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 ▪ 注意中间体的处理，尽量除尽 ▪ 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 ▪ 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
▪ 研究对象：原料药/辅料、制剂 ▪ 原料药/辅料：合成过程中引入 ▪ 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
▪ 制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
• 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
▪ 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
▪ 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
▪ 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留溶剂测定收载情况
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
• 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
Impurities:Residual Solvents
• EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances
▪ 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
▪ 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
▪ 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
质量标准的制订和修订
▪ PDE、浓度限度的比较 ▪ PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多
种溶剂的综合影响。 ▪ 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的
每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。 ▪ 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
药物中有机溶剂的引入
▪ USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185
▪ EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
▪ ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
药物中有机溶剂的引入
▪ 研究集中在：原料药的第一种情况 ▪ 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
药物中有机溶剂的引入
▪ 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
• 残留量控制方法：随引入情况不同而不同
▪ 直接控制终端产品 ▪ 控制中间体 ▪ 控制引入第一类溶剂的物质
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
▪ 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
▪ 研究的性质：杂质研究的范畴
▪ 国内外主要相关指导原则和文件
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。
如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
>50
限度的制定
▪ 残留量表示方法：浓度限度 ▪ 计算公式： ▪ 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
• 其中：PDE：mg/天 • 剂量：一Βιβλιοθήκη Baidu为10g/天
ICH 指导原则
▪ 人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ▪ ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
▪ 第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
▪ 第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
• 第四类溶剂 ▪ 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 ▪ 注意中间体的处理，尽量除尽 ▪ 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 ▪ 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
▪ 研究对象：原料药/辅料、制剂 ▪ 原料药/辅料：合成过程中引入 ▪ 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
▪ 制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
• 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
▪ 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
▪ 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
▪ 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留溶剂测定收载情况
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
• 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：